Antiparasitikum zeigt Potenzial als PAH-Behandlung in präklinischer Studie

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www.frontiersin.org/articles/10.3389/fmed.2021.619133/full

Antiparasitikum zeigt Potenzial als PAH-Behandlung in präklinischer Studie
5. April 2021 Steve Bryson PhDvon Steve Bryson PhD



Diminazenaceturat (DIZE), ein zugelassenes Antiparasitikum, verringerte in einem Rattenmodell die Entwicklung der pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH), wie eine Studie zeigte.

Diese Ergebnisse unterstützen die weitere Untersuchung von DIZE als mögliche Behandlung von PAH, so die Wissenschaftler.

Die Studie "Angiotensin-Converting Enzyme 2 Activator Ameliorates Severe Pulmonary Hypertension in a Rat Model of Left Pneumonectomy Combined With VEGF Inhibition" wurde in der Zeitschrift Frontiers in Medicine veröffentlicht.

PAH ist gekennzeichnet durch eine Verengung der Lungenarterien, der Blutgefäße, die die Lunge versorgen, was zu Bluthochdruck oder Hypertonie führt.

Kürzlich zeigte DIZE, ein Wirkstoff zur Behandlung von parasitären Infektionen, Off-Target-Effekte durch die Aktivierung des Angiotensin-konvertierenden Enzyms 2 (ACE2), von dem bekannt ist, dass es die Dilatation der Lungenarterien reguliert.

Zur Untersuchung potenzieller PAH-Medikamente wie DIZE wurde das SU5416-Hypoxie-Tiermodell entwickelt, um PAH zu imitieren, indem die Tiere einer Kombination aus niedrigem Sauerstoffgehalt (Hypoxie) und SU5416, einer experimentellen Krebstherapie (Semaxanib), die das Wachstum neuer Blutgefäße blockiert, ausgesetzt werden.

Vor kurzem wurde ein neueres PAH-Modell für Nagetiere entwickelt, das diesen Ansatz mit der chirurgischen Entfernung einer Lunge (Pneumonektomie) kombiniert. Im Gegensatz zum ursprünglichen SU5416-Hypoxie-Modell, das sich bei normalem Sauerstoffgehalt teilweise umkehren lässt, ist dieses neue Modell nicht reversibel und der rechtsventrikuläre systolische Druck (RVSP) - ein Maß für den Blutdruck in der Arterie, die die Lunge versorgt - steigt mit der Zeit an. Dies könnte die Beurteilung neuer Therapien begünstigen, schreiben die Forscher.

Obwohl DIZE bereits in anderen Nagetiermodellen der pulmonalen Hypertonie erfolgreich untersucht wurde, wurde es in diesem neueren Modell nicht getestet.

Forscher des Kaohsiung Medical University Hospital in Taiwan haben nun eine Studie entworfen, um DIZE bei Ratten nach Entfernung der linken Lunge und Injektion einer Einzeldosis von SU5416 am folgenden Tag (Tag 1) zu testen.

"Wir stellten die Hypothese auf, dass Diminazenaceturat (DIZE), ein ACE2-Aktivator, die Entwicklung von PAH und pulmonalem Gefäß-Remodeling verbessern könnte", schrieb das Team.

Die Ratten wurden nach dem Zufallsprinzip entweder einer Scheinoperation (chirurgische Kontrolle) oder einer linken Pneumonektomie mit SU5416-Injektion (SuPNx) unterzogen. SuPNx-Ratten wurden weiter aufgeteilt für subkutane (unter die Haut) Kochsalzlösung-Injektion als Behandlungskontrolle oder DIZE von Tag 1 bis Tag 42 als frühe Behandlungsgruppe oder von Tag 29 bis Tag 42 als späte Behandlungsgruppe.

Wie erwartet, zeigten die SuPNx-Ratten im Vergleich zu den chirurgischen Kontrollen einen signifikanten Anstieg des RVSP. Im Gegensatz dazu zeigten sowohl die frühe als auch die späte DIZE-Behandlungsgruppe eine Abnahme des RVSP im Vergleich zu den Behandlungskontrollen.

Der Fulton-Index, ein Maß für die Vergrößerung des rechten Ventrikels des Herzens, war bei SuPNx-Ratten signifikant erhöht. Allerdings war der Fulton-Index in den frühen und späten Gruppen durch die DIZE-Behandlung nicht beeinflusst. Es gab keine Veränderung des Lungen- oder Körpergewichts in allen vier Gruppen.

Erhöhte BNP-Werte (Brain Natriuretic Peptide) im Blut, ein Marker für Herzversagen, wurden in der SuPNx-Gruppe beobachtet, waren aber in der frühen DIZE-Behandlungsgruppe signifikant reduziert. Das Team fand keine Veränderungen in der späten Behandlungsgruppe.

BNP aus dem rechten Ventrikel war bei SuPNx-Ratten ebenfalls erhöht und sowohl in der frühen als auch in der späten Behandlungsgruppe im Vergleich zu den Behandlungskontrollen signifikant vermindert.

Die Wanddicke der pulmonalen Arteriolen, das sind Blutgefäße, die sich von einer Arterie zu kleineren Kapillaren verzweigen, nahm bei SuPNx-Ratten signifikant zu und wurde durch die frühe DIZE, aber nicht durch die spätere Behandlung signifikant vermindert.

Das Wachstum der vaskulären glatten Muskelzellen, das zu einer Verdickung der Arterienwände führt (vaskuläres Remodeling), war bei SuPNx-Ratten stark ausgeprägt. In der frühen DIZE-Behandlungsgruppe waren diese Effekte signifikant vermindert, während in der späten Behandlungsgruppe ein nicht-signifikanter Trend der Verbesserung zu verzeichnen war.

Eine Analyse der Proteinproduktion als Reaktion auf die DIZE-Exposition ergab in der frühen Behandlungsgruppe signifikant erhöhte Werte von eNOS, einem Enzym, das für die Bildung von Stickstoffmonoxid verantwortlich ist, das die Blutgefäße erweitert. Dieser Effekt wurde in der Gruppe mit der späten Behandlung nicht beobachtet.

"Die erhöhte Expression von eNOS könnte zur Senkung des Lungenarteriendrucks beitragen", schrieben die Forscher.

Im Vergleich zu den chirurgischen Kontrollratten war die pulmonale Konzentration von ACE - einem Enzym, auf das blutdrucksenkende Therapien normalerweise abzielen - in der SuPNx-Gruppe erhöht. Sowohl bei den früh als auch bei den spät behandelten Ratten sank der ACE-Proteinspiegel im Vergleich zu den behandelten Kontrollen signifikant.

Während die pulmonale Expression von ACE2 in der frühen Behandlungsgruppe erhöht war, wurden keine Unterschiede zwischen der Schein-, SuPNx- und späten Behandlungsgruppe festgestellt.  

Schließlich veränderte sich Ang-(1-7), ein durch ACE2 erzeugter Blutgefäßerweiterer, in der SuPNx-Gruppe nicht im Vergleich zur chirurgischen Kontrollgruppe. Allerdings stieg Ang-(1-7) im rechten Ventrikel sowohl in der frühen als auch in der späten Behandlungsgruppe im Vergleich zu den Behandlungskontrollen signifikant an. Darüber hinaus erhöhte die frühe DIZE-Behandlung auch die pulmonalen Ang-(1-7)-Werte im Vergleich.

"Die Wirksamkeit von DIZE in der frühen und späten Behandlungsgruppe deutet darauf hin, dass es in der Lage ist, Tiere vor einer etablierten hypertensiven pulmonalen Gefäßerkrankung zu retten", schreiben die Forscher. "Die genauen Mechanismen, durch die DIZE seine positiven Effekte ausübt, müssen jedoch noch untersucht werden."

"Unsere Studie zeigt, dass DIZE ein potenzieller Wirkstoff für die Behandlung von PAH sein könnte", fügten sie hinzu.

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