Herzinsuffizienz vom HFpEF-Typ: Deutsche Kardiologen wollen endlich die Wende

www.kardiologie.org/herzinsuffizienz/her...wollen-endl/16216272

atm.amegroups.com/article/view/22398/21994

Rolle von Spironolacton bei der Behandlung von Herzinsuffizienz mit konservierter Ejektionsfraktion

Konstantin E. Kosmas1, Delia Silverio2, Andreas Sourlas3, Peter D. Montan2, Eliscer Guzman1

1Medizinische Abteilung, Montefiore Medical Center, Bronx, NY, USA; 2Kardiologische Klinik, Cardiology Unlimited, PC, New York, NY, USA; 3Medizinische Fakultät, Universität von Kreta, Heraklion, Griechenland

Beiträge: (I) Konzeption und Gestaltung: CE Kosmas; (II) Administrative Unterstützung: Keine; (III) Bereitstellung von Studienmaterialien oder Patienten: Keine; (IV) Sammlung und Zusammenstellung von Daten: Alle Autoren; (V) Datenanalyse und -interpretation: Alle Autoren; (VI) Verfassen von Manuskripten: Alle Autoren; (VII) Endgültige Genehmigung des Manuskripts: Alle Autoren.
Korrespondenz an: Konstantin E. Kosmas, MD, PhD. 168-24 Powells Cove Blvd., Beechhurst, NY 11357, USA. E-Mail: Diese E-Mail-Adresse ist vor Spambots geschützt! Zur Anzeige muss JavaScript eingeschaltet sein!.

Zusammenfassung: Herzinsuffizienz (HF) ist weltweit die Hauptursache für Morbidität und Mortalität. Herzinsuffizienz mit konservierter Auswurffraktion (HFpEF) ist derzeit für etwa die Hälfte der von HF betroffenen Patienten verantwortlich und geht mit einer eingeschränkten Funktionsfähigkeit sowie einer erheblichen Morbidität aufgrund häufiger Krankenhausaufenthalte einher. Leider ist das Management von HFpEF trotz der schlechten Prognose sehr umstritten, und es konnte bisher keine Therapie nachgewiesen werden, die die Mortalität bei HFpEF reduziert. Spironolacton antagonisiert die Wirkung von Aldosteron und kann zu einer Verringerung der Fibrose und einer Verbesserung der linksventrikulären (LV) Funktion führen. Darüber hinaus senkt Spironolacton den extrazellulären Matrixumsatz und den myokardialen Kollagengehalt und verbessert die endotheliale vasomotorische Dysfunktion, Mechanismen, von denen bekannt ist, dass sie die Progression der HF beeinflussen. Angesichts der oben erwähnten vorteilhaften Wirkungen von Spironolacton wurden daher umfangreiche Forschungsarbeiten durchgeführt, um die Auswirkungen von Spironolacton auf HFpEF zu untersuchen. Unser Review zielt darauf ab, die klinischen und wissenschaftlichen Daten bezüglich der Rolle von Spironolacton bei der Behandlung von Patienten mit HFpEF zu präsentieren und zu diskutieren.

Schlüsselwörter: Spironolacton; Aldosteron; Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS); Herzinsuffizienz (HF); Herzinsuffizienz mit konservierter Auswurffraktion (HFpEF)

Eingereicht am 24. Oktober 2018. Angenommen zur Veröffentlichung am 30. Oktober 2018.

doi: 10.21037/atm.2018.11.16
EinleitungAnderer Abschnitt

Herzinsuffizienz (HF) ist weltweit die Hauptursache für Morbidität und Mortalität (1). Die Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion (HFpEF) ist derzeit für etwa die Hälfte der von HF betroffenen Patienten verantwortlich und geht mit einer eingeschränkten Funktionsfähigkeit sowie einer erheblichen Morbidität aufgrund häufiger Krankenhausaufenthalte einher (2).

Aldosteron, ein Mineralokortikoid-Hormon, das von den Nebennieren ausgeschüttet wird, gilt als ein kausaler Faktor der linksventrikulären Hypertrophie (LVH), indem es die Hypertonie (HTN) fördert (3). Darüber hinaus wurde Aldosteron auch mit oxidativem Stress, endothelialer Dysfunktion, Myokardfibrose und vaskulärer Entzündung in Verbindung gebracht (4), die gut etablierte Faktoren in der Pathogenese der HF unabhängig von der Ejektionsfraktion (EF) sind (4,5).

Die chronische Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) spielt eine wichtige Rolle bei der Initiierung und Progression der HF. Diese chronische Aktivierung führt zu einem erhöhten Aldosteronspiegel, der die Kollagenakkumulation stimuliert, was zu einer Expansion der extrazellulären Matrix und einer endothelialen Dysfunktion führt (6-.

Obwohl die Inhibitoren des Angiotensin-Converting-Enzyms (ACE-I) und Angiotensin-II-Rezeptorblocker (ARB) die Angiotensin-II-vermittelte Aldosteronausschüttung unterdrücken, unterdrücken diese Medikamente das RAAS nicht gleichmäßig, was trotz Therapie zu erhöhten Aldosteronspiegeln führt, ein Phänomen, das als "Aldosteronaustritt" bekannt ist (9).

Mineralocorticoid-Antagonisten (MRAs) wie Spironolacton und Eplerenon haben bereits gezeigt, dass sie die Gesamt- und kardiovaskuläre Mortalität bei Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion (HFrEF) senken, wenn sie zusätzlich zu ACE-I, ARB und Betablockern verabreicht werden (10,11).

Spironolacton wirkt der Wirkung von Aldosteron entgegen und kann zu einer Verringerung der Fibrose und einer Verbesserung der linksventrikulären (LV) Funktion führen (6). Darüber hinaus senkt Spironolacton den extrazellulären Matrixumsatz und den myokardialen Kollagengehalt und verbessert die endotheliale vasomotorische Dysfunktion, Mechanismen, von denen bekannt ist, dass sie die Progression der HF beeinflussen (12-14).

Angesichts der oben erwähnten vorteilhaften Wirkungen von Spironolacton wurden daher umfangreiche Forschungsarbeiten durchgeführt, um die Auswirkungen von Spironolacton auf HFpEF zu untersuchen. Unsere Übersicht zielt darauf ab, die klinischen und wissenschaftlichen Daten bezüglich der Rolle von Spironolacton bei der Behandlung von Patienten mit HFpEF zu präsentieren und zu diskutieren.
Pathophysiologie von HFpEFAndere Sektion

HFpEF, auch als diastolische HF bezeichnet, ist eine klinische Entität, die durch Zeichen und Symptome von HF mit einer normalen oder gering bis normal ausgeprägten Ejektionsfraktion gekennzeichnet ist. Ihre Inzidenz und Prävalenz nehmen mit dem Alter zu (7).


Konventionell weisen die betroffenen Personen ein normales LV-Volumen und Anzeichen einer diastolischen Dysfunktion auf, wie z.B. eine verlangsamte LV-Füllung und erhöhte Füllungsdrücke als Folge einer erhöhten Ventrikelsteifigkeit, eine verlängerte isovolumetrische LV-Relaxation und einen erhöhten enddiastolischen LV-Druck (7,15).

Mehrere Bedingungen tragen zur Pathogenese von HFpEF bei, darunter fortgeschrittenes Alter, HTN, Diabetes, koronare Herzkrankheit (KHK) und Vorhofflimmern, was zur Entwicklung von kardialen Strukturanomalien wie LVH, linksatrialer Dilatation und Kollagenanhäufung führt, die eine Ausdehnung der extrazellulären Matrix, erhöhte interstitielle Fibrose und LV-Steifigkeit zur Folge haben (7,16,17).

Darüber hinaus wurde eine Dysregulation des Titins, eines großen elastischen Proteins, das in Kardiomyozyten exprimiert wird, mit einer erhöhten Ruhespannung oder passiven Steifheit der Kardiomyozyten in Verbindung gebracht. Dieses Protein speichert Energie während der Kontraktion und gibt sie während der Entspannung wieder ab. Veränderungen im Phosphorylierungszustand von Titin oder die Bildung von Disulfidbrücken innerhalb des Titinmoleküls, die durch oxidativen Stress hervorgerufen werden, wurden in isolierten Kardiomyozyten von Probanden mit HFpEF nachgewiesen (17).
Spironolacton bei der Behandlung von HFpEFAndere Sektion

Ein wichtiger Faktor für die erfolgreiche Behandlung von HFpEF ist die Reduktion oder die Kontrolle der mit dieser Erkrankung verbundenen multiplen Komorbiditäten wie HTN, Diabetes und Vorhofflimmern. In dieser Hinsicht verringert eine wirksame Senkung der Blutdruckwerte die LV-Hypertrophie, reduziert den enddiastolischen LV-Druck und verbessert die LV-Relaxation und Füllung, was zu einer Verringerung der Progression der HF führt (18).

MRAs sind aufgrund ihrer Auswirkungen auf die interstitielle Fibrose, die Myokardsteifigkeit, die Expansion der extrazellulären Matrix und die vaskuläre Funktion, die alle Schlüsselkomponenten in der Pathogenese von HFpEF sind, von besonderem Interesse für das Management von HFpEF (6,19).

Es hat sich gezeigt, dass die Spironolactontherapie die Indizes der diastolischen Dysfunktion in der Echokardiographie verbessert und die Akkumulation von Prokollagen Typ III N-terminalem Propeptid, einem zirkulierenden Marker der Myokardfibrose, verringert (20). Darüber hinaus gibt es Hinweise darauf, dass Spironolacton die LV-Fibrose und die Remodellierung nach einem Myokardinfarkt verhindert (21,22).

Bei der Aldo-DHF-Studie handelte es sich um eine multizentrische, prospektive, randomisierte, doppelblinde, plazebokontrollierte Studie, in der die Wirkung von Spironolacton auf die diastolische Funktion und die körperliche Leistungsfähigkeit bei 422 Patienten mit HFpEF untersucht wurde. Der Nachbeobachtungszeitraum der Studie betrug 12 Monate, und die Patienten erhielten nach dem Zufallsprinzip einmal täglich 25 mg Spironolacton im Vergleich zum passenden Placebo. Die Therapie mit Spironolacton führte zu einer Verbesserung der diastolischen Funktion und induzierte eine umgekehrte LV-Remodellierung, hatte jedoch keinen Einfluss auf die maximale körperliche Leistungsfähigkeit, die Patientensymptome oder die Lebensqualität bei Patienten mit HFpEF (23).

In der randomisierten, doppelblinden Studie zur Behandlung der konservierten Herzinsuffizienz mit einem Aldosteron-Antagonisten (TOPCAT), die 3.445 Patienten mit symptomatischer HF und einer EF ≥45% umfasste, erhielten die Patienten nach dem Zufallsprinzip 15-45 mg Spironolacton täglich im Vergleich zu Placebo mit einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 3,3 Jahren. In dieser Studie führte Spironolacton nicht zu einer signifikanten Reduktion der Inzidenz des primären kombinierten Endpunktes des Todes aufgrund kardiovaskulärer Ursachen, eines abgebrochenen Herzstillstands oder einer Krankenhauseinweisung zur Behandlung der Herzinsuffizienz (24). Es bestand jedoch eine signifikante Korrelation zwischen der Wirkung der Spironolacton-Therapie und den Konzentrationen der natriuretischen Peptide (NP), wobei die meisten der günstigen Wirkungen von Spironolacton bei Patienten mit niedrigen NP-Spiegeln beobachtet wurden, während bei Patienten mit hohen NP-Spiegeln kein nachweisbarer Nutzen festgestellt werden konnte (25).

In einer Metaanalyse von 14 randomisierten kontrollierten klinischen Studien, an denen 6.428 Patienten mit HFpEF oder Myokardinfarkt mit erhaltener Auswurffraktion teilnahmen, reduzierte die MRA-Therapie die Zahl der Krankenhauseinweisungen wegen HF um 17%, verbesserte die diastolische Funktion, induzierte eine Umkehrung des kardialen Remodelings und verbesserte die Lebensqualität. Allerdings konnte die MRA-Therapie die Gesamtmortalität nicht senken (26).

In einer weiteren Übersicht über 7 klinische Studien, die die Auswirkungen der Spironolacton-Therapie bei Patienten mit HFpEF untersuchten, war die Inzidenz von Krankenhauseinweisungen wegen Herzinsuffizienz in der Spironolacton-Gruppe im Vergleich zu Placebo signifikant niedriger. Darüber hinaus verbesserte Spironolacton die diastolische Funktion und bewirkte über eine Reduktion der Myokardfibrose ein günstiges Remodeling (27).
In der Studie Spironolacton bei myokardialer Dysfunktion mit verminderter körperlicher Belastbarkeit (STRUCTURE) verbesserte die Spironolacton-Therapie die körperliche Belastbarkeit bei Patienten mit HFpEF und abnormer diastolischer Reaktion auf Anstrengung signifikant. Diese Spironolacton-induzierte Verbesserung der körperlichen Belastbarkeit wurde durch eine Verbesserung des Verhältnisses zwischen der frühen Mitraleinstromgeschwindigkeit und der mitralringförmigen frühen diastolischen Geschwindigkeit (E/e') während der Belastung vermittelt. Daher schlugen die Autoren vor, dass die Identifizierung eines erhöhten LV-Füllungsdrucks, der durch Bewegung bei Probanden mit HFpEF induziert wird, eine Untergruppe von Patienten mit einer höheren Wahrscheinlichkeit eines vorteilhaften Ansprechens auf eine Spironolacton-Therapie auswählen könnte (28).

In einer großen Meta-Analyse, die 16.321 Patienten aus 15 randomisierten kontrollierten Studien umfasste, führte die MRA-Therapie bei Patienten mit HFrEF jedoch zu einem verringerten Risiko für kardiovaskulären Tod, Gesamtmortalität und kardiale Krankenhausaufenthalte, aber diese Vorteile konnten bei Patienten mit HFpEF nicht nachgewiesen werden. Darüber hinaus war die MRA-Therapie mit einem Anstieg des Hyperkaliämierisikos assoziiert, während die Behandlung mit nicht-selektiven MRAs mit einem Anstieg der Gynäkomastie-Inzidenz assoziiert war (29).
Schlussfolgerungen und zukünftige RichtungenSonstige Sektion

Aus der obigen Durchsicht der klinischen und wissenschaftlichen Daten kann man den Schluss ziehen, dass Spironolacton zwar offenbar die diastolische Funktion verbessert, eine umgekehrte LV-Remodellierung induziert und in einigen Studien sogar die kardialen Krankenhausaufenthalte verringert und die Lebensqualität verbessert, dass es jedoch keinen definitiv nachweisbaren positiven Effekt von Spironolacton auf die Gesamt- und Herzmortalität bei Patienten mit HFpEF gibt. Nichtsdestotrotz bleibt Spironolacton als therapeutische Option für HFpEF bei Patienten mit nachweislich belastungsinduzierter Erhöhung des LV-Füllungsdrucks, niedrigeren NP-Spiegeln und strukturellen Anzeichen einer diastolischen Dysfunktion mit erhaltener Nierenfunktion.

Darüber hinaus könnte Spironolacton, wie bereits angedeutet, in bestimmten Untergruppen von Patienten mit HFpEF vorteilhafter sein. Auf der anderen Seite können bestimmte andere Untergruppen von Patienten mit HFpEF gegen die günstigen Wirkungen von Spironolacton resistent sein. In einer sehr aktuellen Studie, in der 381 Patienten mit HFpEF aus der Aldo-DHF-Studie untersucht wurden, konnte eindeutig gezeigt werden, dass ein biochemischer Phänotyp mit hoher Kollagenvernetzung Probanden mit HFpEF auswählt, die gegen die günstigen Wirkungen von Spironolacton auf die diastolische Dysfunktion des LV resistent sind. Die Autoren postulierten, dass eine ausgedehnte Kollagenquervernetzung, die Kollagenfasern vom Typ I stabilisiert, die Fähigkeit von Spironolacton, die Kollagenablagerung bei diesen Patienten zu verringern, einschränkt (30).

Angesichts des oben Gesagten wird deutlich, dass weitere randomisierte kontrollierte Studien erforderlich sind, um die Auswirkungen von Spironolacton bei Patienten mit HFpEF definitiver beurteilen zu können und um möglicherweise die Untergruppen von Patienten mit HFpEF zu identifizieren, die am ehesten von einer Spironolacton-Therapie profitieren.

www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1313731

Spironolacton bei Herzinsuffizienz mit konservierter Ejektionsfraktion
Liste der Autoren.

    Dr. med. Bertram Pitt, Dr. med. Marc A. Pfeffer, Dr. med. Susan F. Assmann, Dr. med. Robin Boineau, Dr. med. Inder S. Anand, Dr. med. Brian Claggett, Dr. med, Dr. Nadine Clausell, Dr. med. Akshay S. Desai, Dr. med., Dr. med. P. H., Rafael Diaz, Dr. med., Jerome L. Fleg, Dr. med., Ivan Gordeev, Dr. med., Dr. med., Brian Harty, M.A, John F. Heitner, M.D., Christopher T. Kenwood, M.S., Eldrin F. Lewis, M.D., M.P.H., Eileen O'Meara, M.D., Jeffrey L. Probstfield, M.D, Dr. Tamaz Shaburishvili, Dr. med. Sanjiv J. Shah, Dr. med. Scott D. Solomon, Dr. med. Nancy K. Sweitzer, Dr. med. Song Yang, Dr. med., und Dr. Sonja M. McKinlay, Dr. med. Sonja M. McKinlay.

    für die TOPCAT-Prüfer*

    Artikel
    Zahlen/Medien

Metriken

    36 Literaturhinweise
    985 Artikel zitieren
    2 Anmerkungen

Kurzfassung
Hintergrund

Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten verbessern die Prognose für Patienten mit Herzinsuffizienz und einer reduzierten linksventrikulären Ejektionsfraktion. Wir untersuchten die Wirkung von Spironolacton bei Patienten mit Herzinsuffizienz und einer erhaltenen linksventrikulären Ejektionsfraktion.
Methoden

In dieser randomisierten, doppelblinden Studie teilten wir 3445 Patienten mit symptomatischer Herzinsuffizienz und einer linksventrikulären Auswurffraktion von 45% oder mehr ein, die entweder Spironolacton (15 bis 45 mg täglich) oder Placebo erhielten. Der primäre Endpunkt war eine Mischung aus Tod aufgrund kardiovaskulärer Ursachen, abgebrochenem Herzstillstand oder Krankenhausaufenthalt zur Behandlung der Herzinsuffizienz.
Ergebnisse

Bei einem mittleren Follow-up von 3,3 Jahren trat der primäre Endpunkt bei 320 von 1722 Patienten in der Spironolacton-Gruppe (18,6%) und 351 von 1723 Patienten in der Placebo-Gruppe (20,4%) auf (Hazard Ratio, 0,89; 95% Konfidenzintervall [CI], 0,77 bis 1,04; P=0,14). Von den Komponenten des primären Endpunktes hatte nur die Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz in der Spironolacton-Gruppe eine signifikant niedrigere Inzidenz als in der Placebo-Gruppe (206 Patienten [12,0%] vs. 245 Patienten [14,2%]; Hazard Ratio, 0,83; 95% Konfidenzintervall [KI], 0,69 bis 0,99, P=0,04). Weder die Gesamtzahl der Todesfälle noch die Krankenhauseinweisungen aus irgendeinem Grund wurden durch Spironolacton signifikant reduziert. Die Behandlung mit Spironolacton war mit erhöhten Serumkreatinin-Spiegeln und einer Verdoppelung der Hyperkaliämie-Rate (18,7%, vs. 9,1% in der Placebo-Gruppe) verbunden, reduzierte jedoch die Hypokaliämie. Bei häufiger Überwachung gab es keine signifikanten Unterschiede in der Inzidenz schwerer unerwünschter Ereignisse, einem Serumkreatininspiegel von 3,0 mg pro Deziliter (265 μmol pro Liter) oder höher oder der Dialyse.
Schlussfolgerungen

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz und einer konservierten Ejektionsfraktion reduzierte die Behandlung mit Spironolacton die Inzidenz des primären Gesamtergebnisses des Todes aufgrund kardiovaskulärer Ursachen, eines abgebrochenen Herzstillstands oder eines Krankenhausaufenthalts zur Behandlung der Herzinsuffizienz nicht signifikant. (Finanziert durch das National Heart, Lung, and Blood Institute; TOPCAT ClinicalTrials.gov Nummer, NCT00094302. öffnet in neuem Tab).

übersetzt mit DeepL, ohne Gewähr