Systemische Auswirkungen der Pulmonalen Hypertonie und Rechtsherzinsuffizienz

Übersetzung mit DeepL, ohne Gewähr

Hypertonie und rechtsseitige Herzinsuffizienz
Stephan Rosenkranz
, Luke S. Howard
, Mardi Gomberg-Maitland
, Marius M. Hoeper
Ursprünglich veröffentlicht24 Feb 2020https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.116.022362Circulation. 2020;141:678-693

Zusammenfassung

Die pulmonale Hypertonie (PH) ist ein Merkmal einer Vielzahl von Erkrankungen und weiterhin mit einer hohen Morbidität und Mortalität behaftet. Die Hauptfolge der PH ist eine rechtsseitige Herzinsuffizienz, die ein komplexes klinisches Syndrom verursacht, das mehrere Organsysteme wie das linke Herz, das Gehirn, die Nieren, die Leber, den Gastrointestinaltrakt, die Skelettmuskulatur sowie das endokrine, das Immun- und das autonome System betrifft. Zu den interorganischen Crosstalk- und interdependenten Mechanismen gehören hämodynamische Folgen wie reduzierte Organperfusion und Stauung sowie maladaptive neurohormonelle Aktivierung, oxidativer Stress, hormonelles Ungleichgewicht und abnorme Immunzellsignalisierung. Diese Mechanismen, die in akuten, chronischen oder akut-chronischen Situationen auftreten können, sind weit verbreitet und führen zu nachteiligen funktionellen und strukturellen Veränderungen in mehreren Organen, die zu einer erhöhten Morbidität und Mortalität beitragen. Während der systemische Charakter der PH und der rechtsseitigen Herzinsuffizienz oft vernachlässigt oder unterschätzt wird, stellen diese Folgen eine zusätzliche Belastung für die Patienten dar und können zusätzlich zu einer gezielten Therapie der PH und der zugrundeliegenden Ursachen behandelbare Merkmale darstellen. Hier beleuchten wir den aktuellen Stand des Verständnisses der systemischen Folgen von PH und rechtsseitiger Herzinsuffizienz auf mehrere Organsysteme, wobei wir uns auf sich selbst erhaltende pathophysiologische Mechanismen, Aspekte der erhöhten Anfälligkeit für Organschäden und deren wechselseitige Auswirkungen auf den Krankheitsverlauf konzentrieren.

Die pulmonale Hypertonie (PH) in ihren verschiedenen Formen betrifft ≈1 % der Weltbevölkerung und bis zu 10 % der Personen >65 Jahre.1 PH ist definiert durch einen mittleren pulmonalen Arteriendruck ≥25 mm Hg in Ruhe, obwohl ein niedrigerer Schwellenwert (>20 mm Hg) kürzlich während des 6th World Symposium on PH vorgeschlagen wurde.2 Basierend auf dem linksseitigen Füllungsdruck, gemessen als pulmonal-arterieller Keildruck (PAWP) oder linksventrikulärer enddiastolischer Druck, wird die PH in prä- (pulmonal-arterieller Keildruck/linksventrikulärer enddiastolischer Druck ≤15 mm Hg) und postkapilläre PH (pulmonal-arterieller Keildruck/linksventrikulärer enddiastolischer Druck >15 mm Hg) unterteilt. 2,3 PH tritt als häufige Folge mehrerer Grunderkrankungen auf, einschließlich pulmonaler Gefäßerkrankungen und thromboembolischer Erkrankungen, ist aber am häufigsten mit linksseitigen Herzerkrankungen und chronischen Lungenerkrankungen verbunden, insbesondere bei älteren Menschen.1 -3 Bei der klinischen Klassifikation der PH werden 5 Gruppen unterschieden: (1) Pulmonale arterielle Hypertonie (PAH); (2) PH, die durch eine Linksherzerkrankung (LHD) verursacht wird; (3) PH, die durch eine Lungenerkrankung oder Hypoxie verursacht wird; (4) Chronische thromboembolische PH (CTEPH); und (5) PH mit unklaren oder multifaktoriellen Mechanismen.2 Obwohl sich diese Entitäten aus pathogenetischer Sicht unterscheiden, können sie alle eine schwere PH verursachen, die eine erhöhte rechtsventrikuläre (RV) Nachlast darstellt und als gemeinsamer Endpfad schließlich zu einer rechtsseitigen Herzinsuffizienz (HF) führt, die die Symptome verschlimmert und zu einem hohen Mortalitätsrisiko führt.3 Auffallend ist, dass die Verschlechterung der RV-Struktur und -Funktion bei Patienten mit linksseitiger HF mit erhaltener Ejektionsfraktion die entsprechenden Veränderungen des linken Ventrikels (LV) während der Langzeitnachbeobachtung bei weitem übersteigt.4 Darüber hinaus werden PH und RV-Dysfunktion häufig von einer Hypoxämie begleitet, die mehrere, oft koexistierende Ursachen haben kann und mehrere Organsysteme betrifft (Abbildung 1). Der interorganische Crosstalk beinhaltet zirkulierende proinflammatorische Zytokine, die lokal wirken, aber auch andere Organsysteme fernab ihres Ursprungs beeinflussen können (Abbildung 2). Während der systemische Charakter der PH und der rechtsseitigen HF oft vernachlässigt oder unterschätzt wird, stellen diese Folgen eine zusätzliche Belastung für die Patienten dar und können zusätzlich zur gezielten Therapie der PH und der zugrundeliegenden Ursachen behandelbare Merkmale darstellen. Hier werden die systemischen Folgen von PH und rechtsseitiger HF in mehreren Organsystemen beleuchtet.


Abbildung 1. Systemische Folgen von pulmonaler Hypertonie und Rechtsherzinsuffizienz in mehreren Organsystemen.
Abbildung 2.

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Abbildung 2. Systemische Folgen von pulmonaler Hypertonie (PH) und Rechtsherzinsuffizienz: Interdependente Mechanismen, systemische Entzündung und interorganischer Cross-Talk. Bei PH oder pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) führen erhöhter pulmonalarterieller Druck und pulmonaler Gefäßwiderstand (PVR) - die eine erhöhte Nachlast des rechten Ventrikels (RV) darstellen - zu einer Rechtsherzbelastung und -insuffizienz, die wiederum auch die Linksherzfunktion beeinträchtigt. Sowohl die beeinträchtigte Perfusion, die durch den niedrigen systemischen Output verursacht wird, als auch die systemische Stauung, die durch die beeinträchtigte RV-Funktion verursacht wird, führen zu einer Beeinträchtigung zahlreicher Organsysteme. Dies führt zur lokalen Freisetzung von löslichen proinflammatorischen Mediatoren und damit zur Initiierung von Entzündungskaskaden. Dieses Szenario ist mit einer systemischen Entzündung assoziiert, bei der lokal freigesetzte, zirkulierende proinflammatorische Zytokine parakrin wirken, aber auch andere Ziele beeinflussen.28,35 CVP bedeutet zentraler Venendruck; GI, gastrointestinal; LMCS, linkes Hauptkompressionssyndrom; PA, Pulmonalarterie; und RAP, rechter Atrialdruck.
Linker Ventrikel

Exzentrisches Remodeling und kontraktile Dysfunktion des rechten Herzens bei Patienten mit PH oder pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) haben einen wichtigen Einfluss auf den LV, da sie zu einer Beeinträchtigung der LV-Geometrie, -Struktur und -Funktion führen können (Abbildung 3). Angesichts der gegenseitigen Abhängigkeit der linken und rechten Herzseite, die durch das gemeinsame Myokard (Septum), die perikardiale Zurückhaltung und die serielle Natur des Kreislaufsystems bestimmt wird, wirkt sich die rechtsventrikuläre Belastung direkt auf den linken Ventrikel aus. Eine Zunahme der RV-Größe und des RV-Drucks verursacht eine mechanische Septumverschiebung nach links, die zu einer LV-Kompression führt,5 die durch eine paradoxe Septumbewegung, einen "D-förmigen" linken Ventrikel und einen erhöhten LV-Exzentrizitätsindex sichtbar wird. Ein niedriges Schlagvolumen und Herzzeitvolumen aufgrund einer RV-Dysfunktion kann zur Unterfüllung des LV beitragen, insbesondere bei körperlicher Anstrengung.6 Die diastolische ventrikuläre Interaktion ist bei PH/RV-Insuffizienz ebenfalls wichtig, da die Überlastung des rechten Herzens und die perikardiale Zurückhaltung eine Erhöhung des Füllungsdrucks des linken Herzens verursachen können, selbst wenn die LV-Vorlast reduziert und der LV unterfüllt ist.7,8
Abbildung 3.

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Abbildung 3. Auswirkungen von pulmonaler Hypertonie und Rechtsherzinsuffizienz auf das linke Herz. Die Interaktion zwischen rechtem Ventrikel (RV) und linkem Ventrikel (LV) wird durch das Volumenmanagement deutlich beeinflusst, wobei eine intravenöse Flüssigkeitszufuhr bei ausgeprägter LV-Kompression zu einer erhöhten RV-Wandspannung und einer weiteren Verschlechterung führt, während eine Volumenreduktion unter sorgfältiger Überwachung den RV dekomprimiert, zu einer verbesserten RV-Funktion führt und eine bessere Füllung des LV, eine verbesserte Koronarperfusion und ein erhöhtes Herzzeitvolumen ermöglicht.

Da sich der Herzmuskel ständig an seine Anforderungen anpasst, führen reduzierte Arbeitsbelastung und chronische Unterauslastung des LV bei PAH zu Dekonditionierung und atrophischem Remodeling, das durch eine Verringerung des enddiastolischen LV-Volumens und der LV-Masse um ≈10-20 % bzw. 5-15 % sowie eine Verringerung der systolischen LV-Dehnung, des Schlagvolumens und der Ejektionsfraktion gekennzeichnet ist.8-10

Auf zellulärer und molekularer Ebene weist das LV-Myokard von Patienten mit PAH im Endstadium eine Atrophie der Kardiomyozyten und eine kontraktile Dysfunktion auf, was sich in einer erheblichen Verringerung der Querschnittsfläche und der maximalen kraftgenerierenden Kapazität der kardialen Myozyten um ≈30% bzw. ≈25% zeigt, bzw. ≈30 % und ≈25 %, sowie durch einen geringeren zellulären Gehalt des kontraktilen Proteins Myosin, eine beeinträchtigte Phosphorylierung sarkomerer Proteine (kardiales Troponin I, myosinbindendes Protein C), eine verringerte Anzahl verfügbarer Myosin-basierter Querbrücken und eine Linksverschiebung in der [Ca2+]-Kraftbeziehung. 11 Letzteres deutet auf einen Anstieg der [Ca2+]-Sensitivität der Krafterzeugung hin und kann als kompensatorischer Mechanismus für die reduzierte kraftgenerierende Kapazität angesehen werden,11 könnte aber auch eine Erklärung für die beeinträchtigte diastolische LV-Funktion bei PAH liefern.8

Die Bedeutung eines atrophischen und schlecht funktionierenden LV wird besonders im Zusammenhang mit einer Lungentransplantation bei PAH im Endstadium deutlich, wo eine erhöhte postoperative Füllung und die Unfähigkeit, eine normalisierte Vorlast zu bewältigen, zu einem LV-Versagen führen können.12 Dieses vorübergehende Phänomen kann durch eine veno-arterielle extrakorporale Membranoxygenierung nach der Lungentransplantation effektiv überbrückt werden, um dem LV die Anpassung an eine normalisierte Hämodynamik zu ermöglichen.12

Zusätzlich zu den Folgen für das LV-Myokard kann eine schwere PH auch die Koronarperfusion beeinträchtigen. Aufgrund der topographischen Nähe kann die Pulmonalarteriendilatation gelegentlich eine Kompression der linken Hauptkoronararterie (Left-Main-Compression-Syndrom) verursachen und eine myokardiale Ischämie und Arrhythmien auslösen.13 Tatsächlich stirbt eine signifikante Anzahl von PAH-Patienten am plötzlichen Tod, und ein Pulmonalarteriendurchmesser ≥48 mm war bei Patienten mit schwerer PAH oder CTEPH mit einem 7,5-fach erhöhten Risiko für einen plötzlichen ungeklärten Tod assoziiert.14 Da verbesserte Behandlungsmöglichkeiten zu einer Verlängerung der Überlebenszeit bei PAH geführt haben, sollten Ärzte bei Langzeitüberlebenden auf solche neu auftretenden Risikofaktoren achten.
Leber

Die Leber von Patienten mit PH und RV-Insuffizienz kann einer verminderten arteriellen Perfusion, Hypoxämie und venöser Stauung ausgesetzt sein.15 Die Leberdysfunktion bei PAH-Patienten ist relativ wenig erforscht, während es eine Fülle von Literatur über die Auswirkungen von HF auf die Leberfunktion bei Patienten mit zugrunde liegender LHD gibt. Insgesamt gibt es viele Hinweise darauf, dass die Leberdysfunktion bei diesen Patienten eng mit der rechtsseitigen HF und nicht mit der LV-Dysfunktion verbunden ist.

Akute rechts- oder linksseitige HF mit Schock und hepatischer Hypoperfusion kann zu einer ischämischen Hepatitis führen (Abbildung 4A, rechts). Ihr histologisches Kennzeichen ist die zentri-lobuläre Nekrose.15 Charakteristische Laborbefunde sind rasche Erhöhungen der Serum-Aminotransferasen (>20-fache der oberen Normwerte) und der Laktatdehydrogenase. Das Serumbilirubin ist nur geringfügig erhöht, außer in Fällen, die zu Leberversagen oder sekundärer ischämischer Cholangiopathie fortschreiten. Die Mehrzahl der Fälle ist reversibel, wenn die zugrundeliegende Ursache behoben ist, obwohl auch über progressive Leberfunktionsstörungen und akutes Leberversagen berichtet wurde. Eine vorbestehende hepatische venöse Stauung, verursacht durch rechtsseitige HF, scheint das Risiko einer akuten ischämischen Hepatitis zu erhöhen.16
Abbildung 4.

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Abbildung 4. Leber und Niere bei pulmonaler Hypertonie und Rechtsherzinsuffizienz.A, Akute ischämische Hepatitis und kongestive Hepatopathie. Rechter Inset, Zentrilobuläre Nekrose bei ischämischer Hepatitis (aus Referenz 15). Links im Bild, chronische Leberstauung mit sinusoidaler Dilatation und Pfortaderfibrose (aus Referenz 17). B, Kongestive Nephropathie. Rechter Inset, durch Hypoperfusion und Ischämie verursachte Nierenschädigung mit geringer Perfusion, Fibose (*), nekrotischen Zellen (Pfeilspitze) und intraluminalen Ablagerungen (aus Referenz 30). Links im Bild: Kongestive Nephropathie, gekennzeichnet durch interstitielles Ödem, geschwollene Tubuluszellen und tubuläre Kompression (aus Referenz 33). ALAT bedeutet Alanin-Transaminase; AP, arterieller Druck; ASAT, Aspartat-Aminotransferase; CVP, zentraler Venendruck; LDH, Milchsäure-Dehydrogenase; und yGT, Gamma-Glutamyl-Transpeptidase.

Eine chronische Stauungshepatopathie wurde häufig bei Patienten mit zugrundeliegender LHD beschrieben, aber ihr Ausmaß steht nicht im Zusammenhang mit der LV-Dysfunktion, sondern mit dem Vorhandensein von PH und erhöhten rechtsseitigen Füllungsdrücken.17,18 Eine chronische Leberstauung kann zu einer Leberfibrose oder gelegentlich zu einer kardialen Zirrhose führen.19 Bei Patienten mit kongestiver HF war das Ausmaß der Leberfibrose mit dem rechtsatrialen Druck, der rechtsatrialen Dilatation und der rechtsventrikulären Dilatation assoziiert (Abbildung 4A, links).17 Die Autoren schlossen daraus, dass die Leberfibrose mit dem Grad der rechtsseitigen HF korreliert, unabhängig von der Ursache. Folgerichtig waren bei Patienten mit präkapillärer PH erhöhte Werte des Leberfibrosemarkers P4NP 7S (7S-Domäne von Kollagen Typ IV) mit einem höheren zentralvenösen Druck, rechtsseitiger Volumenüberlastung und Mortalität verbunden.20

Patienten, die eine kongestive Hepatopathie entwickeln, sind typischerweise solche mit schwerer und lang anhaltender rechtsseitiger HF. Zu den vorliegenden Merkmalen gehören Anzeichen einer systemischen venösen Stauung, wie vergrößerte und pulsierende Jugularvenen und Ödeme, sowie Gelbsucht und Aszites. Größere Mengen an Aszites bei fehlendem Ödem können auf eine kardiale Zirrhose hinweisen. Zu den Laborbefunden gehören erhöhte Werte von yGT (y-Glutamyl-Transpeptidase), ALP (alkalische Phosphatase) und Bilirubin sowie normale oder leicht erhöhte Serum-Aminotransferasen.15,19 Eine beeinträchtigte synthetische Leberfunktion mit vermindertem Serumalbumin kann in fortgeschrittenen Fällen angetroffen werden,21 und der hepatische Medikamentenstoffwechsel kann ebenfalls beeinträchtigt sein.15 Charakteristische Veränderungen im hepatischen Blutflussmuster können mit Ultraschall beobachtet werden. Taniguchi et al. haben kürzlich gezeigt, dass die Lebersteifigkeit, wie sie durch Elastographie mit einem Fibroscan-Gerät beurteilt wird, mit Variablen korreliert, die auf rechtsseitige HF hinweisen, mit dem klinischen Schweregrad der HF assoziiert ist und das klinische Ergebnis vorhersagt.22 Erhöhte Serumbilirubinwerte sind mit einem erhöhten Mortalitätsrisiko bei Patienten mit PAH verbunden, zumindest in univariaten Analysen.23,24

Nieren

Erhöhte Serumkreatininkonzentrationen und/oder eine niedrige geschätzte glomeruläre Filtrationsrate liegen bei 12 % bis 29 % der PAH-Patienten vor und sind mit einem schlechten Outcome assoziiert.25,26 Im REVEAL-Register (Registry to Evaluate the Early and Long-term Pulmonary Arterial Hypertension Disease Management), einem großen US-amerikanischen Register für PAH-Patienten, wurde sowohl in univariaten als auch in multivariaten Analysen ein Zusammenhang zwischen Niereninsuffizienz und Tod festgestellt.24 Selbst leichte Abweichungen sind klinisch signifikant,25 wobei sowohl der absolute Wert als auch eine ≥10%ige Abnahme der geschätzten glomerulären Filtrationsrate vom Ausgangswert über ≥1 Jahr mit einem erhöhten Sterberisiko im REVEAL-Register assoziiert waren.27

Bei PH versucht das Herz, die erhöhte PVR durch einen Ausgleich von Vor- und Nachlast auszugleichen, was durch neurohormonelle Aktivierung (z. B. Arginin, Vasopressin, Endothelin-1) erreicht werden kann. Dies führt jedoch zu Wasser- und Salzretention, venöser Stauung und reduziertem Herzzeitvolumen. Bei vermindertem Herzzeitvolumen oder eingeschränkter kontraktiler Reserve wird traditionell angenommen, dass eine Nierenfunktionsstörung sekundär zu einer Nierenhypoperfusion auftritt (Abbildung 4B, rechts).28,29 Dementsprechend korrelieren Marker für ein niedriges Herzzeitvolumen oder Gewebehypoxie, einschließlich Harnsäure, mit dem Schweregrad der Erkrankung und der Mortalität bei PAH.31 Die chronische venöse Stauung, die aus der rechtsseitigen HF resultiert, scheint jedoch auch eine zentrale Rolle bei der Fehlfunktion entfernter Organe, einschließlich akuter und chronischer Nierenschäden, zu spielen, und der zentralvenöse Druck hat sich als eine der wichtigsten hämodynamischen Determinanten der sich verschlechternden Nierenfunktion sowohl bei PAH als auch bei HF erwiesen.26,32 Bei PAH-Patienten waren sowohl ein verminderter Herzindex als auch ein erhöhter rechtsatrialer Druck unabhängige Determinanten einer verringerten geschätzten glomerulären Filtrationsrate im Zeitverlauf.26

Die renale Stauung resultiert aus der Rückwärtsübertragung des erhöhten zentralvenösen Drucks als Folge der rechtsseitigen HF und ist durch ein Nierenödem, erhöhten interstitiellen Druck, tubuläre Kompression und intrakapsuläre Tamponade gekennzeichnet, was den Rückwärtsdruck weiter verschlimmern und somit den renalen Perfusionsdruck und die glomeruläre Filtrationsrate verringern kann (Abbildung 4B, links). Eine kürzlich durchgeführte Doppler-Ultraschallstudie bei HF-Patienten zeigte, dass das intrarenal-venöse Flussmuster und nicht der arterielle Widerstandsindex mit dem zentralvenösen Druck zusammenhängt und stark mit dem klinischen Outcome korreliert.34 Darüber hinaus wirkt die Aktivierung des venösen Endothels als Stimulus für die Freisetzung von Entzündungsmediatoren, die wiederum lokal wirken können (und strukturelle glomeruläre und interstitielle Schäden, Sklerose/Fibrose sowie funktionelle Anomalien wie verminderte tubuläre Reabsorption, Proteinurie und Retention von Salz und Wasser verursachen)28,29 oder entfernte Organsysteme (Abbildung 2), einschließlich der Lunge, beeinflussen.35

Im Verlauf der PH-Progression kommt es wahrscheinlich zu wiederholten Episoden einer subklinischen akuten Nierenschädigung, die einen langsam fortschreitenden degenerativen Prozess darstellen und für die Entwicklung einer späteren chronischen Nierenerkrankung prädisponieren.36 Empfindliche Marker für eine frühe Nierenschädigung sind L-FABP (L-Typ-Fettsäure-bindendes Protein), NGAL (Neutrophile Gelatinase-assoziiertes Lipocalin) und KIM-1 (Kidney injury molecule-1).37,38 Selbst eine leichte Proteinurie weist auf eine endotheliale Dysfunktion hin, und eine tubulo-interstitielle Fibrose korreliert am besten mit der Entwicklung einer chronischen Nierenerkrankung.

Bei dekompensierter PH, RV-Versagen und akuter Nierenschädigung kann die Verschlechterung einer der beiden Organfunktionen zu einem Teufelskreis führen, der zu refraktärer rechtsseitiger kongestiver HF führt. Patienten mit akut-chronischer Nierenschädigung haben ein enges Fenster für das Flüssigkeitsmanagement der venösen Stauung und sind einem hohen Risiko einer Verschlechterung der kardiorenalen Funktion und des Todes ausgesetzt. Im Rahmen einer akuten dekompensierten HF mit sich verschlechternder Nierenfunktion ist es jedoch wichtig zu beachten, dass, obwohl eine intensive Volumenentfernung anfänglich zu einer Verschlechterung des Kreatinins und einem Anstieg der Biomarker für tubuläre Verletzungen (NAG, KIM-1, NGAL) führte, sich die Nierenfunktion im Laufe der Zeit besser erholte, was darauf hindeutet, dass die Vorteile der Entstauung einen bescheidenen oder vorübergehenden Anstieg des Serumkreatinins oder der Marker für tubuläre Verletzungen überwiegen können.39

Es besteht eine Wechselwirkung zwischen dem pulmonalen Gefäßsystem, dem (rechten) Herzen und der Niere.28 Während die Niere vom Blutfluss und dem Perfusionsdruck abhängig ist, die vom Herzen erzeugt werden, ist das Herz direkt von der Regulierung der Flüssigkeitshomöostase und des Salz- und Wassergehalts des Körpers durch die Niere abhängig. Darüber hinaus kann eine Nierenfunktionsstörung selbst die PH verschlimmern, da zirkulatorische Faktoren in die Pathogenese der pulmonalen Entzündung nach einer Nierenverletzung involviert sind, was die Pathomechanismen der PH verschlimmern kann.28

Es liegen nur wenige Daten über die Auswirkungen gezielter PAH-Therapien auf die Nierenfunktion vor. In einer Post-hoc-Analyse der SUPER-1-Studie (Sildenafil Use in Pulmonary Arterial Hypertension-1) wurde die Behandlung mit dem Phosphodiesterase-Typ-5-Hemmer Sildenafil mit einer verbesserten Nierenfunktion in Verbindung gebracht.40 Die Auswirkungen anderer gezielter PAH-Therapien auf die Nierenfunktion sollten weiter untersucht werden.
Magen und Darm

Eine veränderte Darmpermeabilität, die zu bakterieller Translokation und Endotoxinämie führt, wurde bei Patienten mit kongestiver HF beschrieben und mit einer beeinträchtigten arteriellen Perfusion und venösen Stauung in Verbindung gebracht.41 Ähnliche Mechanismen sind bei Patienten mit PH und rechtsseitiger HF zu erwarten. Mechanistisch gesehen tritt die bakterielle Translokation auf, wenn die ödematöse oder ischämische Darmschleimhaut ihre Barrierefunktion verliert. Bakterien und Toxine dringen durch das Darmepithel und werden durch den Lymphabfluss zu den mesenterialen Lymphknoten transportiert, von wo aus sie andere Organe und den Blutkreislauf erreichen.42

Niebauer und Mitarbeiter haben gezeigt, dass bei Patienten mit kongestiver HF und Ödemen erhöhte Endotoxinwerte durch eine diuretische Behandlung normalisiert werden konnten,43 was darauf hindeutet, dass eine venöse Stauung der Darmwand die Hauptursache für einen undichten Darm war. Die bakterielle Translokation aus dem Darm könnte zumindest teilweise auch erklären, warum nichtpneumogene Sepsis und sepsisähnliche Erkrankungen ohne dokumentierte Bakteriämie relativ häufig (15 %) bei PAH-Patienten auf die Intensivstation eingewiesen wurden.44 Darüber hinaus waren die C-reaktiven Proteinwerte bei der überwiegenden Mehrheit der PAH-Patienten, die auf die Intensivstation eingewiesen wurden, erhöht, insbesondere bei Patienten, die nicht überlebten.44 Obwohl dies spekulativ ist, ist es möglich, dass ein undichter Darm bei diesen Patienten eine Hauptursache für die Entzündung war.

Kürzlich schlugen Ranchoux et al. eine Darm-Lungen-Verbindung bei PAH vor, bei der eine Undichtigkeit des Darms und eine Endotoxinämie, die möglicherweise als Folge einer rechtsseitigen HF und einer Darmverstopfung auftritt, eine verschlimmerte Entzündung und ein pulmonales Gefäß-Remodeling begünstigen können,45 und somit zu einem sich selbst verstärkenden Prozess beitragen. Insbesondere zeigten sie, dass die Translokation von Lipopolysaccharid aus dem Darmlumen in die Blutbahn den pulmonalen und systemischen TLR4 (Toll-like receptor 4), den Hauptrezeptor für Lipopolysaccharid, aktivierte, was mit erhöhten Spiegeln von löslichem CD14 (cluster of differentiation 14 lipopolysaccharide-binding protein), einem Marker für Makrophagenaktivierung, verbunden war. Die Blutspiegel von Lipopolysaccharid, TLR4 und löslichem CD14 waren bei Patienten mit idiopathischer PAH (IPAH) oder vererbbarer PAH deutlich erhöht, was dafür spricht, dass bei PAH sowohl eine bakterielle Translokation als auch eine Makrophagenaktivierung auftreten.45 Darüber hinaus waren die Lipopolysaccharid-Serumspiegel bei behandelten im Vergleich zu unbehandelten PAH-Patienten deutlich niedriger, und ein TLR4-Mangel schützte vollständig vor experimenteller PH. Eine Beeinflussung der Darmmikrobiota oder von TLR4 könnte also wirksam sein, um diesen Teufelskreis zu unterbrechen.

Eine Darmdysfunktion bei Patienten mit HF wurde mit der Entwicklung von Kachexie in Verbindung gebracht, die wiederum eng mit dem Vorhandensein einer RV- und nicht einer LV-Dysfunktion assoziiert zu sein scheint.46 In einer kürzlich durchgeführten Studie bei Patienten mit linksseitiger HF war das Vorhandensein von Kachexie mit der Darmwanddicke, erhöhten rechtsatrialen Drücken und RV-Dysfunktion, aber nicht mit der LV-Ejektionsfraktion verbunden.47 Die Darmwanddicke korrelierte wiederum mit den C-reaktiven Proteinwerten, was auf einen Zusammenhang zwischen erhöhten rechtsseitigen Füllungsdrücken, Darmstauung und systemischer Entzündung hindeutet. Bei Patienten mit Darmverstopfung und Kachexie kann die Darmmikrobiota auch zum Fortschreiten des HF-Syndroms und der Mortalität beitragen.48 Während die Daten zur Kachexie hauptsächlich von Patienten mit PH-LHD stammen, gelten ähnliche Mechanismen wahrscheinlich auch für andere Formen der PH.

Eisen-Homöostase

Eisenmangel (ID) ist bei Patienten mit idiopathischer PAH häufig, wobei die Prävalenz zwischen 30 % und 63 % liegt,49,50 und unabhängig vom Antikoagulationsstatus auftritt. In einer Studie, in der die Prävalenz von ID 30 % betrug, schienen Patienten mit Mutationen in BMPR2 (bone morphogenetic protein receptor type 2) mit 60 % die höchste Punktprävalenz von ID aufzuweisen.50 In derselben Studie wiesen Patienten mit CTEPH eine niedrigere Punktprävalenz von ID auf als Patienten mit idiopathischer PAH, obwohl sie häufiger antikoaguliert und älter waren.50 Auch wenn die Studien nicht ganz konsistent sind, scheint ID bei idiopathischer PAH mit einer schlechteren World Health Organization Functional Class, einer geringeren körperlichen Leistungsfähigkeit, einer schlechteren Hämodynamik und höheren Serum-NT-proBNP-Spiegeln (N-terminales natriuretisches Peptid vom Typ assoziiert zu sein.49,50 Darüber hinaus war ID (definiert als löslicher Transferrin-Rezeptor-Spiegel >28,1 nmol/l oder durch den löslichen Transferrin-Rezeptor-Index) mit einer erhöhten Mortalität verbunden.49

Die enterische Eisenabsorption wird durch Hepcidin, das bei Eisenbelastung aus der Leber freigesetzt wird, negativ reguliert. Die Hepcidin-Spiegel waren bei Patienten mit IPAH unangemessen erhöht, was zur ID49 beitragen und das schlechte Ansprechen auf orale Eisensubstitution durch eine vermutlich verminderte Darmabsorption erklären könnte.51 Die unangemessene Erhöhung von Hepcidin bei idiopathischer PAH scheint unabhängig von IL-6 zu sein.49 Wenn BMPR-2 in HepG2-Zellen (Hepatom-Zelllinie G2) ausgeschaltet wird, ist die BMP-6-vermittelte Hepcidin-Expression weiter erhöht,49 was möglicherweise einen Zusammenhang zwischen veränderter BMP-Signalisierung bei PAH und ID herstellt.

Es ist noch nicht geklärt, ob ID lediglich ein Bystander (Risikomarker) oder ein krankheitsverändernder Risikofaktor bei PAH ist. Beim Menschen gibt es ziemlich überzeugende Daten, dass Eisen ein wichtiger Regulator des pulmonalen Gefäßtonus ist. Ansonsten gesunde Personen mit ID haben eine übertriebene hypoxische vasokonstriktive Reaktion, die mit intravenöser Eisensubstitution korrigiert werden kann.52 Zusätzlich zu den Auswirkungen auf den pulmonalen Gefäßtonus kann ID auch den Gefäßumbau beeinflussen, obwohl dies weniger klar ist.

ID könnte somit einen pseudohypoxischen Stimulus auf die pulmonale Vaskulatur imitieren. Eisen ist ein Kofaktor bei der Prolylhydroxylierung von Hypoxie-induzierbarem Faktor (HIF) 1α und 2α, wodurch dieser zur Ubiquitinierung und Degradation gebracht wird. Somit führt ID zu einer Stabilisierung des HIFs und einer erhöhten HIF-abhängigen Transkription. Umgekehrt ermöglicht die Abreicherung von Eisen-Schwefel-Clustern in Gegenwart von ID die Bindung von eisenregulatorischem Protein-1 an cis-regulatorische Eisen-Response-Elemente, was zu einer translationalen Repression von HIF2α führt, die die Expression von Erythropoetin verhindert.53 Zusätzlich zu den direkten Auswirkungen auf das Lungengefäßsystem ist ID mit reduziertem Myoglobin, beeinträchtigter mitochondrialer oxidativer Kapazität und Anämie assoziiert, was die aerobe Kapazität des Muskelgewebes einschränkt, und kann auch die myokardiale metabolische Substratnutzung durch mitochondriale Dysfunktion beeinflussen.54

Zwei offene Studien zur intravenösen Eisensubstitution bei Patienten mit ID und PAH haben eine verbesserte körperliche Leistungsfähigkeit und eine Verzögerung der Zeit bis zur anaeroben Schwelle gezeigt.55,56 Es wurden keine Veränderungen in der rechtsventrikulären Funktion gesehen, jedoch zeigten Skelettmuskelbiopsieproben eine verbesserte Sauerstoffverwertung durch erhöhtes Myoglobin und mitochondriale oxidative Kapazität, was darauf hindeutet, dass die Vorteile der Eisensubstitution möglicherweise nicht nur durch Veränderungen in der zentralen kardiopulmonalen Hämodynamik wirken.56
Skelettmuskulatur und Zwerchfell

Eine reduzierte Herzfunktion mit beeinträchtigter Sauerstoffzufuhr zu den Skelettmuskeln während des Trainings ist der vorherrschende Mechanismus, durch den das Training bei PH beeinträchtigt wird. Die Skelettmuskelfunktion, einschließlich der Atemmuskulatur,57 kann jedoch bei PAH unabhängig von der Herzleistung beeinträchtigt sein. Die maximale volitionale und nichtvolitionale Kraft der Skelettmuskulatur ist nicht vom Blutfluss abhängig und stellt daher einen unabhängigen Indikator für die Muskelfunktion dar. Bei PAH sind sowohl der Quadrizeps als auch die inspiratorischen Muskeln in ihrer Kraft beeinträchtigt, was mit der körperlichen Leistungsfähigkeit korreliert.

Studien, in denen die beteiligten Mechanismen untersucht wurden, haben widersprüchliche Ergebnisse erbracht, obwohl insgesamt eine Tendenz zu einer verminderten maximalen Spannung besteht, jedoch mit variablen Befunden der Muskelfasergröße, des Fasersubtyps und der Kapillardichte.57 Zwerchfellproben, die zum Zeitpunkt der pulmonalen Endarterektomie bei Patienten mit CTEPH entnommen wurden, zeigten, dass langsam zuckende Fasern eine verringerte maximale Krafterzeugung aufwiesen, die mit dem maximalen Inspirationsdruck korrelierte.58 Es wurde kein Unterschied in der Faserquerschnittsfläche zwischen Patienten und Kontrollen festgestellt, die sich einer elektiven Operation unterzogen, aber die Kalziumsensitivität der Krafterzeugung war in schnell zuckenden Fasern verringert, was durch Troponinaktivierung wiederhergestellt werden konnte.

Die Mechanismen, die zur Muskelfunktionsstörung führen, sind nicht vollständig geklärt, können aber sowohl systemischen als auch lokalen Ursprungs sein. Es wird postuliert, dass zirkulierende pro-inflammatorische Zytokine durch Proteolyse zu Muskelfaseratrophie und beeinträchtigter kontraktiler Funktion führen.59 Genauer gesagt korreliert erhöhtes zirkulierendes GDF-15 (Wachstumsdifferenzierungsfaktor-15) mit Muskelfaserdurchmesser und -stärke, was durch Phosphorylierung von TAK1 (TGFβ-aktivierte Kinase 1) vermittelt und durch TAK1-Hemmung umgekehrt werden kann.60 Es ist zu erwarten, dass eine reduzierte körperliche Aktivität bei PH, aber ein erhöhter ventilatorischer Bedarf zu einem relativen Schutz der Atemmuskelfunktion im Vergleich zu den peripheren Muskeln führt, was diese aber wiederum aufgrund des erhöhten Proteinumsatzes anfälliger für systemische Faktoren macht.57 Die Dekonditionierung der peripheren Muskeln ist mit einer Verringerung der Kapillardichte verbunden, und systemische Faktoren wie Eisenmangel und eine verringerte kardiale Leistung/Sauerstoffversorgung tragen weiter zu einer beeinträchtigten aeroben Kapazität des Muskelgewebes bei.
Endokrines System
Schilddrüsenerkrankung

Patienten mit PAH haben eine hohe Prävalenz von Schilddrüsenerkrankungen von ≈20%,61 und Schilddrüsenerkrankungen sind ein Prädiktor für eine schlechte Prognose bei PH. In einer kürzlich durchgeführten Registeranalyse von 1756 Patienten mit verschiedenen Formen der PH wurde festgestellt, dass eine unbehandelte Hypo- oder Hyperthyreose, gemessen am Spiegel des Thyreoidea-stimulierenden Hormons, die Sterblichkeit von IPAH-Patienten vorhersagt.62 Patienten mit behandelter Schilddrüsenerkrankung hatten ein besseres Überleben, und reduzierte freie Triiodthyroinwerte sagten den Tod bei PAH- und CTEPH-Patienten mit unbehandelter Schilddrüsenerkrankung voraus.62 Selbst subklinische Hyper- oder Hypothyreose sind mit einem erhöhten Risiko für Vorhofflimmern verbunden,63 was bei PH nachteilig ist.
Hypothyreose

Die Prävalenz von Hypothyreose bei IPAH liegt bei 10 bis 24 %.64 Obwohl bereits vor über 2 Jahrzehnten Daten zu dieser Assoziation erhoben wurden, sind die Informationen über den direkten Zusammenhang zwischen Hypothyreose und Lungenkreislauf nach wie vor begrenzt. In einer Beobachtungsstudie mit 63 PAH-Patienten wurde festgestellt, dass ≈50 % eine begleitende Autoimmunerkrankung der Schilddrüse aufwiesen.61 Bemerkenswert ist, dass Patienten mit PAH eine erhöhte Prävalenz von Antithyroglobulin- und Antithyroperoxidase-Antikörpern aufweisen.61
Hyperthyreose

Die Entwicklung einer Hyperthyreose selbst kann zu Arrhythmien und einer Verschlechterung der rechtsseitigen HF führen und wird bei PH-Patienten vergrößert. Schilddrüsenhormone beeinflussen direkt das Herz sowie das periphere und pulmonale Gefäßsystem. Neben der Erhöhung der myokardialen Inotropie und der Herzfrequenz kann ein niedriger peripherer Gefäßwiderstand das direkte Ergebnis des Schilddrüsenhormons auf den Tonus der arteriolären glatten Muskulatur sein, da es den Signalweg im Zusammenhang mit PI3K/akt (Phosphatidylinositol-3-Kinase/Proteinkinase verstärkt und damit die 3 Stickstoffmonoxid-Synthase-Isoformen in Endothel- und Muskelzellen erhöht.65 Ein Zustand mit hohem Herzzeitvolumen im Rahmen einer Hyperthyreose kann die PH verschlimmern und die RV-Dysfunktion verschlimmern, was zu einer kardialen Dekompensation führen kann. Darüber hinaus kann eine Hyperthyreose auch direkte remodellierende oder funktionelle Auswirkungen auf das pulmonale Gefäßsystem und das Herz haben.65 Mögliche Mechanismen sind eine erhöhte Katecholamin-Sensitivität, ein erhöhter Metabolismus intrinsischer pulmonaler Vasodilatatoren und ein verringerter Metabolismus von Vasokonstriktoren. Bei Patienten mit Hyperthyreose korrelierten die Antikörperspiegel des Morbus Basedow direkt mit dem Druck in der Lungenarterie.
Metabolisches Syndrom und Diabetes mellitus

Das metabolische Syndrom ist in hohem Maße mit PH-LHD assoziiert.66 Ein Verlust der myokardialen Compliance aufgrund metabolischer Störungen des Herzmuskels und einer erhöhten LV-Masse führen zu einer erhöhten Nachlast und einer daraus resultierenden postkapillären PH. Patienten mit PAH und mit dem metabolischen Syndrom assoziierten Komorbiditäten schnitten im REVEAL-Register schlechter ab, einschließlich reduzierter körperlicher Leistungsfähigkeit (Hypertonie, Diabetes mellitus, Adipositas), höherer Funktionsklasse (Adipositas) und höherer Mortalität (Diabetes mellitus).66

Registerdaten weisen auf eine höher als erwartete Prävalenz von Diabetes mellitus bei PAH-Patienten hin.67 Ältere Patienten haben häufiger Diabetes mellitus, und die Kombination von Diabetes mellitus und PAH ist mit einer höheren Mortalität verbunden.67 Die epidemiologischen Daten weisen zwar auf einen Zusammenhang hin, können aber nicht zeigen, dass Diabetes mellitus selbst zu PAH führt oder die Erkrankung beschleunigt oder umgekehrt. Forschungsergebnisse deuten jedoch darauf hin, dass die Auswirkungen von Hyperglykämie und Insulinresistenz auf die pulmonale Mikrozirkulation und möglicherweise das RV den Verlauf der PH modifizieren können.68
e Rolle des Diabetes mellitus bei der RV-Fibrose und -Ischämie beeinflusst neben den Auswirkungen auf das pulmonale Gefäßsystem wahrscheinlich auch den Krankheitsverlauf und die Prognose von PAH-Patienten. Wie in der Mikrozirkulation stimuliert eine lokale Hyperglykämie im RV die Expression von Wachstumsfaktoren wie Endothelin-1, platelet-derived growth factor und TGF-β, was zu Fibrose und Entzündung führt.68 Ebenso wird durch die Insulinresistenz im Herzen der diabetische Marker der microRNA miR-29-Familie hochreguliert, was die kardialen Fibroblasten zu einer erhöhten Kollagenproduktion und myokardialen Fibrose veranlasst.72 Obwohl nicht spezifisch für das RV gezeigt, sind die Auswirkungen des Diabetes mellitus auf die Mikrogefäße, die eine Ischämie in zahlreichen Gefäßbetten fördern, gut belegt. In Anbetracht der Auswirkungen von Diabetes mellitus auf die RV-Fibrose und die Mikrogefäße verschlechtert das diabetische Milieu im rechten Herzen wahrscheinlich die Anpassung des RV an eine erhöhte Nachlast und damit die RV/Pulmonalarterien-Kopplung bei PAH

Entzündung und Immunsystem, Gerinnungsstörungen und Blutplättchen
Entzündung und Immunsystem

Entzündungen sind an der Pathobiologie der PAH beteiligt und können als Folge der PAH in der Lunge und verschiedenen anderen Organsystemen auftreten. Es besteht eine systemische Interaktion zwischen Lunge, Herz und Niere, bei der lösliche Entzündungsmediatoren und Regulatoren der angeborenen und adaptiven Immunität als Reaktion auf die PH-assoziierte RV-Hypertrophie/-Dilatation und Nierenschädigung sezerniert werden, die lokal wirken oder entfernte Organe betreffen können.28 Folglich haben Patienten mit PAH erhöhte zirkulierende Konzentrationen von Entzündungsmediatoren im Blut und in der Lunge, die prädiktiv für das Überleben sind.73 Klassische schwere PAH-Läsionen enthalten pulmonale perivaskuläre Entzündungsinfiltrate, die sich aus T- und B-Lymphozyten, Mastzellen, dendritischen Zellen und Makrophagen zusammensetzen.74 Die Lungengefäße reagieren auf zirkulierende Entzündungsreize mit erhöhter Proliferation oder Migration und einem apoptoseresistenten Phänotyp, der eine Hyperplasie der glatten Muskelzellen, ein adventitiales Remodeling und eine endotheliale Dysfunktion hervorruft.74 Sowohl B- als auch T-Zellen tragen zu dem proinflammatorischen Milieu bei. Die erhöhte Produktion von Interleukin-1 und Interleukin-6 fördert die Aktivierung, Proliferation und Differenzierung von B-Lymphozyten.73 Regulatorische T-Zellen sind bei verschiedenen Formen der PAH dysfunktional, was in einer Leptin-abhängigen Weise bei idiopathischer und Bindegewebserkrankungen-assoziierter PAH auftritt, aber unabhängig vom Leptinspiegel bei erblicher PAH.75 Zirkulierende Autoantikörper gegen Endothelzellen und glatte Muskelzellen, die verschiedene Komponenten der Gefäßwand in verschiedenen Geweben verändern, wurden bei Patienten mit IPAH und Sklerodermie-assoziierter PAH beschrieben.74,76 Ob eine Immundysregulation die Ursache oder die Auswirkung der PAH darstellt, ist nicht vollständig bekannt, aber der systemische Charakter der zirkulierenden Entzündungsmediatoren und der Organinteraktion sollte erkannt werden.28,74
Gerinnungssystem

Erhöhte Plasmakonzentrationen bzw. Plasmaaktivitäten von prokoagulatorischen Faktoren wie Fibrinogen, von Willebrand-Faktor und Plasminogen-Aktivator-Inhibitor-1 wurden bei Patienten mit PAH und CTEPH beschrieben.77 Einige Patienten mit hohen pulmonalen Scherbelastungen können ein erworbenes von Willebrand-Syndrom entwickeln.78 Andererseits werden bei IPAH häufig Thromben in den kleinen Lungenarterien nachgewiesen.79 Während früher eine Antikoagulation bei allen Patienten mit idiopathischer, erblicher und anorexigen-assoziierter PAH empfohlen wurde, ist die Evidenzlage dafür insgesamt schwach, und die aktuellen Leitlinien empfehlen nun, diese Entscheidung für die oben genannten Untergruppen von Fall zu Fall zu treffen, und raten von einer routinemäßigen Antikoagulation für andere PAH-Untergruppen ab.80 Im Gegensatz dazu wird bei CTEPH eine lebenslange Antikoagulation dringend empfohlen.
Thrombozytopenie

Eine Thrombozytopenie (d. h. eine Thrombozytenzahl <150 × 109/L) wurde bei bis zu 20 % der Patienten mit idiopathischer PAH festgestellt und scheint mit dem Schweregrad der Erkrankung zusammenzuhängen.81 Eine Thrombozytopenie findet sich auch häufig bei Patienten mit portopulmonaler Hypertonie als Folge eines Hypersplenismus. Die Mechanismen, die eine Thrombozytopenie bei IPAH verursachen, sind rätselhaft. Die Beobachtung, dass sie fast ausschließlich bei Patienten mit schwerer Erkrankung vorkommt, könnte jedoch auf eine pulmonale thrombotische Mikroangiopathie bei diesen Patienten hindeuten. Es gibt keine Hinweise darauf, dass andere Formen der PH ebenfalls mit einer Thrombozytopenie assoziiert sind, mit Ausnahme einiger hämatologischer Erkrankungen und PAH-Patienten mit Eisenmenger-Syndrom, die eine höhere Thrombozytengröße, ein höheres mittleres Thrombozytenvolumen, eine Thrombozytopenie und eine Thrombozytenfunktionsstörung aufweisen, die alle zu dem höheren Thrombose- und Blutungsrisiko bei diesen Patienten beitragen können.82 Eine chronische Thrombozytenaktivierung, wie sie durch erhöhte P-Selektin-, β-Thrombo-Globulin- und Thrombozytenfaktor-4-Werte im Plasma nachgewiesen wird, könnte bei Eisenmenger-Patienten mit Erythrozytose eine Rolle spielen.83
Kognitive Funktion, Depression und Ängstlichkeit

Wie bei vielen chronischen Erkrankungen sind Angstzustände und Depressionen bei der PH häufig und hängen mit dem Schweregrad der Erkrankung zusammen;84 es wurde jedoch auch eine Beeinträchtigung der kognitiven Funktion bei der PH festgestellt.85 In einer Studie mit 46 Patienten mit PAH wurden bei 58 % der Patienten kognitive Folgeschäden festgestellt. Auch mäßige bis schwere Depressionen und Angstzustände waren bei 26 % bzw. 19 % der Patienten vorhanden.86 Eine geringere Lebensqualität wurde bei Patienten mit schlechteren kognitiven Funktionen nicht beobachtet, obwohl die Lebensqualität mit dem Arbeitsgedächtnis assoziiert war. Es gab keine klaren Unterschiede in der Krankheitsschwere zwischen den Patienten mit und ohne kognitive Beeinträchtigung.

Es wurde vermutet, dass kognitive Beeinträchtigungen mit einer gestörten Oxygenierung des Hirngewebes zusammenhängen könnten. In einer Interventionsstudie, die die Auswirkungen von PAH-Therapien auf die kognitive Funktion untersuchte, waren die mittels Nahinfrarotspektroskopie gemessene zerebrale Gewebeoxygenierung und die 6-Minuten-Gehstrecke die beiden unabhängigen Prädiktoren für die kognitive Funktion und die zerebrale Gewebeoxygenierung in einer multiplen Regressionsanalyse.86 Nach der Einführung von PAH-Therapien kam es zu einer signifikanten Verbesserung der kognitiven Funktion in einer Reihe von Tests, aber zu keiner Veränderung der zerebralen Gewebeoxygenierung, und es gab auch keine Korrelation zwischen der Veränderung der zerebralen Gewebeoxygenierung und der Verbesserung der kognitiven Funktion.

Die pulmonale Endarterektomie bei CTEPH-Patienten ist mit einem tiefen hypothermen Kreislaufstillstand verbunden, und es gab Bedenken, dass dies zu einer kognitiven Beeinträchtigung führen könnte. In einer randomisierten Studie wurde der tiefe hypotherme Kreislaufstillstand mit der antegraden zerebralen Perfusion verglichen, wobei kein Unterschied zwischen den beiden Techniken hinsichtlich der Auswirkungen auf die kognitiven Funktionen festgestellt werden konnte.87 Vielmehr gab es in beiden Gruppen bis 12 Wochen nach der Operation eine Verbesserung, was möglicherweise einen Zusammenhang zwischen kardiovaskulärer und kognitiver Funktion darstellt.
Augen

Die Augenbeteiligung bei Patienten mit PH ist nicht systematisch untersucht worden. In mehreren Fallberichten wurden Offenwinkelglaukom, Netzhautablösung, venöse Stauungsretinopathie, Zilienablösung und zentraler retinaler Venenverschluss bei Patienten mit PAH beschrieben, von denen die meisten einen erhöhten rechtsseitigen Herzfüllungsdruck aufwiesen.88,89 Es ist denkbar, dass nicht die PH selbst, sondern die systemische venöse Stauung die Augen beeinflusst, insbesondere durch die Verursachung einer choroidalen und retinalen venösen Stauung. Die Häufigkeit und klinische Relevanz solcher Befunde sind jedoch unbekannt.

Autonome Funktion und periphere endotheliale Funktion

Während die PAH in erster Linie als pulmonalvaskuläre Erkrankung mit hämodynamischer Belastung des RV anerkannt ist, kann der Krankheitsverlauf durch zirkulierende neurohormonelle Mediatoren (z. B. sympathisches Nervensystem, Renin-Angiotensin-Aldosteron-System) und autonome Dysfunktion variiert werden, die als Krankheitsmodifikatoren wirken können.90 Bei PAH wie auch bei anderen Formen der PH gibt es überzeugende Hinweise auf sympathische und parasympathische Anomalien, die nicht auf fortgeschrittene Stadien des RV-Versagens beschränkt sind, sondern auch in frühen Stadien auftreten. So finden sich z. B. bei IPAH und assoziierten Formen der PAH erhöhte zirkulierende Noradrenalinspiegel, die systemisch wirken und einen unabhängigen Prädiktor für eine klinische Verschlechterung darstellen.90

Eine veränderte autonome Funktion bei PH hat somit mehrere wichtige Konsequenzen: (1) Adrenozeptor-Downregulation und Desensibilisierung (α1, β1, D1-5), verursacht durch adrenergen Overspill und vermittelt durch GRK2 (G-Protein-gekoppelte Rezeptor-Kinase-2), stellen Kennzeichen eines maladaptiven RV-Remodellings dar und können das schlechte langfristige Ansprechen des versagenden RV auf Inotropika erklären; 90 (2) Die Beeinträchtigung der autonomen Kontrolle reduziert die Herzfrequenzvariabilität in der rechten HF, die mit dem Druck in der Lungenarterie bei Patienten mit IPAH korreliert und prognostische Bedeutung bei verschiedenen Herzerkrankungen hat; 91 (3) Eine geringere adrenerge Baroreflex-Sensitivität bei PAH-Patienten ist mit einer größeren Anfälligkeit für systemische (orthostatische) Hypotonie, zerebrale Hypoperfusion und Synkope assoziiert, was ebenfalls auf ein schlechtes Outcome hindeutet; 92 (4) Kürzlich wurde in Tiermodellen gezeigt, dass sympathische Überaktivität und elektrophysiologisches Zell-Remodeling bei experimenteller PH mit einer erhöhten Anfälligkeit für Vorhofflimmern und Vorhofflattern verbunden sind,93 die bei menschlicher PAH mit einem schlechten Outcome assoziiert sind;94 (5) Es besteht auch ein Zusammenhang zwischen Immun-Dysregulation, autonomer Dysfunktion und endothelialer Dysfunktion bei PAH. 74 Mehrere Studien haben gezeigt, dass Patienten mit PAH eine beeinträchtigte periphere Endothelfunktion aufweisen, die durch Messung der flussvermittelten Dilatation der Arteria brachialis oder des peripheren arteriellen Tonusverhältnisses bestimmt wird.95

Obwohl mehrere neuere Studien eine mögliche Rolle von pharmakologischen (β-Adrenozeptor-Blockade [95]) oder interventionellen Ansätzen (Pulmonalarterien-Denervierung, renale Denervierung)96 zur Modifikation der autonomen Funktion bei PAH untersucht haben, könnten solche Ansätze schädlich sein und müssen noch angemessen bewertet werden.
Schlaf und Hypoxämie

Patienten mit PH berichten häufig über eine schlechte Schlafqualität, die mit einer Verschlechterung des Funktionsstatus, der körperlichen Leistungsfähigkeit, der Lebensqualität und psychischen Störungen einhergeht.97,98 Schlafstörungen sind bei Patienten mit verschiedenen Formen der PH häufig. Es wurden große Unterschiede in den Raten der zentralen und obstruktiven Schlafapnoe berichtet,97,98 wobei die Raten der obstruktiven Schlafapnoe zwischen 10% und 50% variieren. Darüber hinaus kann aufgrund der zugrundeliegenden Gasaustauschstörungen bei PH nachts eine Hypoxämie auftreten oder sich verschlimmern, und Messungen am Tag können die nächtlichen Sauerstoffentsättigungen unterschätzen.99 In einer Kohorte von 46 Patienten mit PAH und CTEPH wurde bei 83 % der Patienten eine nächtliche Hypoxämie beobachtet, wobei die Hauptmechanismen in 76 % eine Fehlanpassung von Ventilation und Perfusion, in 66 % eine obstruktive Schlafapnoe und in 45 % eine Überlappung waren.97 Das Ausmaß der nächtlichen Hypoxämie korrelierte mit einem schlechteren PaO2 am Tag und einer Verengung der distalen Atemwege (FEV25-75). Es wurden keine signifikanten Unterschiede zwischen Patienten, die entsättigen, und solchen, die nicht entsättigen, in Bezug auf den Schweregrad der PH gefunden, allerdings waren die Zahlen klein, und die multivariate logistische Regression zeigte, dass ein höherer Lungenarteriendruck und ein niedrigeres FEV25-75 eine nächtliche Hypoxämie vorhersagten.

Es liegen keine ausreichenden Daten vor, um zu beurteilen, ob schlafbezogene Atmungsstörungen oder nächtliche Hypoxämie die langfristigen Ergebnisse negativ beeinflussen. Eine nächtliche Sauerstofftherapie über 1 Woche verbesserte jedoch die 6-Minuten-Gehstrecke, die nächtliche Herzfrequenz und das korrigierte QT-Intervall bei Patienten mit präkapillärer PH und isolierter nächtlicher Hypoxämie oder >10 Sauerstoffdips pro Stunde.100
Behandelbare Merkmale: Auf dem Weg zur Präzisionsmedizin bei PH

Die Anerkennung der PH als eine Krankheit mit verschiedenen systemischen Auswirkungen führt zur Identifizierung behandelbarer Merkmale bei einzelnen Patienten und zu einem personalisierten Behandlungsansatz. Zu den in den aktuellen PH-Leitlinien am stärksten empfohlenen Untersuchungen und Maßnahmen gehören die routinemäßige Messung der Nierenfunktion, der Anämie und der Schilddrüsenfunktion sowie die regelmäßige Bestimmung der Sauerstoffsättigung sowohl tagsüber als auch nachts. Die Behandlung sollte eine Korrektur der Hypoxämie umfassen, falls vorhanden, die Verwendung von Diuretika bei Patienten mit Flüssigkeitsretention aufgrund von Rechtsherzinsuffizienz und ein überwachtes Bewegungstraining bei Patienten mit Dekonditionierung.80 Andere Maßnahmen können von Fall zu Fall in Betracht gezogen werden, wie in Abbildung 5 dargestellt.
Abbildung 5.

Abbildung 5. Behandelbare Merkmale bei pulmonaler Hypertonie (PH) oder pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH). Häufige Folgen und Faktoren, die zur Krankheitsprogression und klinischen Verschlechterung beitragen. Neben zielgerichteten Therapien kann der Krankheitsverlauf durch pharmakologische/interventionelle Ansätze oder supportive Pflege beeinflusst werden.

Schlussfolgerungen

Obwohl es zahlreiche Hinweise darauf gibt, dass die systemischen Folgen der PH und der rechtsseitigen HF die Patienten zusätzlich belasten und zu einem ungünstigen Ergebnis beitragen, wird dies oft unterschätzt. Unabhängig von der zugrunde liegenden Ursache der PH ist der gemeinsame Endpfad die rechtsseitige HF. Infolgedessen tragen sowohl die systemische venöse Stauung, die durch die RV-Dysfunktion verursacht wird, als auch die beeinträchtigte periphere Perfusion, die durch die Rechts-Links-Herz-Interaktion und den verminderten systemischen Output verursacht wird, zu einer Beeinträchtigung mehrerer Organsysteme und zum interorganischen Crosstalk bei, was zu einem systemischen Entzündungszustand führen kann, der weiter charakterisiert werden muss. Es sollte darauf hingewiesen werden, dass viele der verfügbaren Nachweise zu sekundären Organschäden (insbesondere zur Beeinträchtigung von Leber und Nieren) sich in erster Linie auf die linksseitige HF beziehen, während die Folgen einer isolierten rechtsseitigen HF, die durch PAH oder andere Formen der präkapillären PH verursacht wird, weit weniger gut untersucht sind und weitere Forschung erfordern (Tabelle). Wenn man jedoch die verfügbaren Erkenntnisse zusammenfasst, wird deutlich, dass selbst bei Patienten mit LHD die rechtsseitige und nicht die linksseitige HF der Haupttreiber der sekundären Organdysfunktion ist. Die wichtige Rolle des rechten Herzens in diesem Zusammenhang wird in der klinischen Praxis häufig unterschätzt und muss weiter erforscht werden. Dieses Wissen ist der Schlüssel zum Verständnis und zur Behandlung der sekundären Organdysfunktion bei Patienten mit Linksherzerkrankung sowie bei anderen Formen der PH, die zu rechtsseitiger HF führen.

Tabelle. Folgen von rechtsseitiger HF und PH in verschiedenen Organsystemen
Betroffenes Organsystem Folgen von rechtsseitiger HF und PH Art der PH/HF, bei der Nachweise erbracht wurden Wissenslücken und Bedarf an weiteren Studien Refs.
Linksherz LV-Kompression oder Unterfüllung; Kardiomyozytenatrophie PAH Relevanz der sekundären LV-Dysfunktion für das Ergebnis 5-11
Interdependenz zwischen RV und LV; (RA und LA) Hauptsächlich HFpEF, (PAH) Weitere Studien zum besseren pathophysiologischen Verständnis erforderlich (Ruhe und Belastung) 5-8
Disparität zwischen RV-Hypertrophie und LV-Atrophie PAH, PH-LHD, HFpEF Unvollständig verstanden; Daten sind nicht ganz konsistent; weitere Studien erforderlich 9-11
Linkes Hauptkompressionssyndrom (LMCS) PAH Prävalenz und Einfluss auf das Ergebnis?    13
Leber Ischämische Hepatitis Akute/chronische HF (mit Schock) Relevanz einer vorbestehenden RV-Dysfunktion/Stauung für eine perfusionsarme Leberschädigung?    15,16
Kongestive Hepatopathie Chronische LHD/HF; eng verbunden mit RV- (und nicht LV-) Dysfunktion Prävalenz der Leberdysfunktion bei PAH und Auswirkung auf das Ergebnis 17-21
Nieren Nierenschädigung mit geringer Perfusion Kongestive HF (HFrEF) Einfluss von systemischem Fluss/Perfusion vs. venöser Stauung auf die Nierenfunktion bei PAH 28,29,31
Chronische Stauungsnephropathie Chronische LHD/HF; eng verbunden mit RV- (und nicht LV-) Dysfunktion (PAH) Genaue diagnostische Bewertung der Nierenstauung bei P(A)H und HF 28,29
27,32
34-40
Korrelation zwischen RV- (vs. LV-) Dysfunktion und Nierenfunktion
Vorhersage über die Notwendigkeit einer Nierenersatztherapie bei PAH oder PH-LHD
Einfluss der Nierenfunktionsstörung auf das Outcome bei PAH oder anderen PH-Gruppen
        Einfluss von PAH-Therapien auf die Nierenfunktion    
Interorganischer Cross-Talk und pathogene Rolle niereneigener, zirkulierender Entzündungsmediatoren
Darm "Leaky Bowel Syndrom"; bakterielle Translokation Kongestive HF, venöse Stauung Auswirkungen von "Leaky Bowel" und bakterieller Translokation bei PAH und anderen PH-Gruppen 42,43
Darmmikrobiota, Endotoxinämie, Entzündung (LPS/TLR4) PAH Weitere mechanistische Erkenntnisse 44,45
Kachexie HF (HFrEF); verbunden mit RV-Dysfunktion Mechanismen und Auswirkungen der Kachexie bei PAH und anderen Formen der PH 46-48
Eisenhomöostase Eisenmangel HF (HFrEF), vorläufige Erkenntnisse bei PAH Auswirkungen einer Eisensupplementierung auf die körperliche Leistungsfähigkeit und Morbidität/Mortalität bei PAH; RCT erforderlich 49-56
Veränderte Hepcidin-Spiegel; Zusammenhang mit BMPR2-Mutationen und Hypoxie PAH Weitere mechanistische Studien zum besseren Verständnis erforderlich; Rolle der Stauung?    49,52,53
Skelettmuskel Muskeldysfunktion/Schwäche/Dekonditionierung (Fasergröße/Atrophie, kontraktile Dysfunktion, Kalziumempfindlichkeit) PAH, CTEPH Weitere mechanistische Erkenntnisse erforderlich 57-60
Interventionen zur Erhaltung/Verbesserung der Skelettmuskelfunktion etablieren
Endokrines System Schilddrüsenerkrankung (Hypo-/Hyperthyreose) PAH, CTEPH (PH-LHD, PH-CLD) Genaue Mechanismen und prognostische Relevanz nicht ganz klar; weitere Untersuchungen erforderlich 61-65
Metabolisches Syndrom PH-LHD, PH-CLD (COPD) Zusammenhang zwischen P(A)H und MS/DM muss weiter geklärt werden (Ursache/Folge der pulmonalen Gefäßerkrankung, RV-Dysfunktion) 66
Diabetes mellitus PAH, PH-LHD 67-72
Entzündung und Immunität Erhöhte zirkulierende Entzündungsmediatoren; inter-organ cross-talk PAH, PH-LHD Weitere Charakterisierung der Entzündungsmechanismen 28,73-75
Perivaskuläre entzündliche Infiltrate PAH, PH-LHD Bewertung von entzündungshemmenden Therapien 74
Gerinnungssystem Hyperkoagulationszustand (Fibrinogen, vWF, PAI-1) PAH, CTEPH Unklar, ob Ursache oder Folge der PH; Rolle der Antikoagulation nicht geklärt (außer bei CTEPH) 77-79
Thrombozyten