PH-Historie, PH infolge von Appetitzüglern, 1997 Artikel

www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJM199708...gvKsmm9KC5IVzDtT5sPk

Tödliche pulmonale Hypertonie im Zusammenhang mit der kurzfristigen Anwendung von Fenfluramin und Phentermin
Liste der Autoren.

    Dr. Eugene J. Mark, Dr. Eva D. Patalas, Dr. Howard T. Chang, Dr. Ph., Dr. Richard J. Evans, Dr. med. Richard J. Evans und Dr. Stanton C. Kessler.

    Die Gefahren, die mit einer ausgeprägten Fettleibigkeit verbunden sind, haben die Ärzte veranlasst, aggressivere Strategien zur Gewichtsreduktion zu befürworten. Eine aktuelle Strategie ist die Verschreibung von Fenfluramin,1,2 entweder allein oder in Kombination mit Phentermin, mit dem Wissen, dass die Risiken der Medikamente gegen die Risiken einer anhaltenden Fettleibigkeit abgewogen werden müssen.

Die pulmonale Hypertonie bei Erwachsenen hat mehrere Ursachen, die pathologisch identifiziert werden können. Bei pulmonaler Hypertonie, die sich mit Hypoxie im Zuge einer chronisch obstruktiven oder interstitiellen fibrosierenden Erkrankung der Lunge entwickelt, sind die Lungengefäße durch intime und mediale Hyperplasie und Luminalstenose gekennzeichnet. Thromboembolische pulmonale Hypertonie entsteht durch den Verschluss großer und kleiner Gefäße durch die Organisation von Blutgerinnseln mit Einwachsen von Fibroblasten. Pulmonale venöse Hypertonie aufgrund von Herzinsuffizienz oder pulmonaler veno-okklusiver Erkrankung führt zu sekundärer arterieller Hypertonie sowie Hämosiderose. Kollagene Gefäßerkrankungen, insbesondere Sklerodermie, können zu einer übermäßigen intimen Proliferation führen, die als Zwiebelhautveränderung bezeichnet wird. Schließlich entwickelt sich die plexogene Arteriopathie, eine pathologisch ausgeprägte Form des arteriellen Umbaus, typischerweise bei Patienten mit primärer pulmonaler Hypertonie.

Die meisten Patienten mit primärer pulmonaler Hypertonie sind junge Frauen mit einem relativ schnellen Fortschreiten der Erkrankung.3,4 Obwohl die meisten Fälle keine offensichtliche Ursache haben, können einige auf spezifische medizinische Bedingungen oder Medikamente zurückgeführt werden. Besonders gut bekannte Ursachen sind die Zirrhose5,6 und die Infektion des menschlichen Immunschwächevirus.7,8 Medikamente zur Appetitzügelung können auch Lungenhochdruck verursachen.

Eine kleine Epidemie der pulmonalen Hypertonie mit Todesfällen in der Schweiz, Deutschland und Österreich in den späten 1960er und frühen 1970er Jahren war auf die Verwendung von Aminorex zur Gewichtsreduktion zurückzuführen.9-13 Die plexogene Arteriopathie kennzeichnete die Lungenanomalien.10,14,15 Fenfluramin und Dexfenfluramin, Anorexiemittel, die derzeit im Einsatz sind, sind auch dafür bekannt, Lungenhochdruck zu verursachen.16,17 Wir dokumentieren auf der Grundlage von Autopsiebefunden, dass plexogene Lungenhochdruck die Todesursache bei einer Frau war, die Fenfluramin und Phentermin nahm, um abzunehmen. Sie starb etwa 8 Monate nach der Einnahme dieser Off-Label-Kombination von Medikamenten für nur 23 Tage.
Fallbericht
Klinische Befunde

Eine 29-jährige Frau suchte wegen Fettleibigkeit medizinische Hilfe. Sie war ansonsten gesund und rauchte keine Zigaretten. Es gab keine familiäre Vorgeschichte von Lungenhochdruck. Sie wog 88 kg (193 lb) und war 1,65 m (65 in.) groß. Ihr Body-Mass-Index (das Gewicht in Kilogramm geteilt durch das Quadrat der Höhe in Metern) betrug 32. Es wurde eine Kombinationstherapie mit Fenfluramin (Pondimin) in einer Dosis von 10 mg dreimal täglich oral und Phentermin (Ionamin) in einer Dosis von 15 mg jeden Morgen oral eingenommen. Die Medikamente wurden nach 23 Tagen eingestellt. Der Patient verlor während der Behandlung 4,5 kg (10 lb). Der Patient berichtete anschließend von einer erhöhten Herzfrequenz und Kurzatmigkeit bei mäßiger Bewegung. Diese Symptome haben sich in den nächsten Wochen behoben.

Sie fühlte sich bis fünf Monate später wohl, als sie bei einer Infektion der oberen Atemwege Atemnot und Pedalödem feststellte. Bald darauf hatte sie zwei Episoden der Synkope. Laboruntersuchungen zeigten eine leichte Polyzythämie und Atemalkalose. Die Röntgenaufnahmen der Brust zeigten eine leichte Prominenz des rechtsventrikulären Ausflusstraktes und der linken Lungenarterie. Ein Elektrokardiogramm zeigte eine Abweichung der rechten Achse und eine rechtsventrikuläre Hypertrophie. Die Herzkatheteruntersuchung zeigte eine schwere pulmonale Hypertonie und einen deutlich erhöhten pulmonalen Gefäßwiderstand. Der rechtsventrikuläre Druck betrug 100/20 mm Hg; der pulmonal-arterielle Druck 100/45 mm Hg, mit einem Mittelwert von 60 mm Hg; der pulmonal-kapillare Keildruck 6 bis 8 mm Hg; und der pulmonale Gefäßwiderstand 20 bis 24 Holzeinheiten (normal, <2). Die Untersuchung der Atemwegsperfusion zeigte eine sehr geringe Wahrscheinlichkeit einer akuten Lungenembolie ohne segmentale Perfusionsdefekte. Die Lungenangiographie zeigte einen Gefäßschnitt und einen geringen Durchfluss, der mit dem Vorhandensein eines hohen pulmonalen Gefäßwiderstandes und eines niedrigen Herzzeitvolumens übereinstimmt.


Weitere Studien wurden durchgeführt, um verschiedene Ursachen für die pulmonale Hypertonie auszuschließen. Leberfunktionsstudien zeigten eine leichte Erhöhung der Alanin-Aminotransferase und der Laktatdehydrogenase im Serum. Die Ultraschalluntersuchung des Abdomens ergab keine Leberanomalien. Die Tests auf antinukleare Antikörper waren negativ. Die Verabreichung von Sauerstoff verbesserte den Zustand des Patienten, nicht aber die Behandlung mit Stickoxid. Eine kontinuierliche intravenöse Infusion von Epoprostenol wurde zwei Monate nach ihren synkopalen Episoden über einen Verweilkatheter verabreicht. Die Anfangsdosis betrug 2 μg pro Kilogramm Körpergewicht pro Minute und wurde anschließend auf 4 μg pro Kilogramm pro Minute und dann auf 5 μg pro Kilogramm pro Minute erhöht.

Die Patientin war sechs Wochen lang in stabilem Zustand und einigermaßen funktionsfähig zu Hause, bevor sich ein Fieber entwickelte und sie ins Krankenhaus eingeliefert wurde. Die Kulturen für Bakterien waren negativ. Ihr Zustand verbesserte sich mit Antibiotika, und sie wurde entlassen, nur um zwei Tage später mit mehr Fieber und pleuritischen Brustschmerzen wieder aufgenommen zu werden. Ein zusätzliches Antibiotikum wurde verabreicht, und sie wurde wieder nach Hause geschickt. Zwei Tage später starb sie plötzlich und unerwartet an einem Herzstillstand.
Pathologische Befunde

Eine Autopsie wurde am Massachusetts General Hospital unter der Schirmherrschaft des Office of the Chief Medical Examiner of the Commonwealth of Massachusetts durchgeführt. Es gab keine Einschränkungen bei der Autopsie. Ein Standard-Dissektionsprotokoll wurde eingehalten. Die Lunge wurde mit Formalin aufgeblasen und 24 Stunden später in 1 cm dicke Platten geschnitten. Zehn Gewebeblöcke wurden von jeder Lunge aus untersucht. Die Abschnitte wurden mit Hämatoxylin und Eosin gefärbt, Preußischblau für Eisen, Elastik-Van Gieson für elastisches Gewebe, Mallorys Trichrom für Kollagen und Wildfärbung für Retikulin.
Abbildung 1. Querschnitt durch die aufsteigende Aorta (links) und den Lungenstamm (rechts).

Bei der Autopsie wog der Körper 91 kg (200 lb). Die rechte Lunge wog 777 g und die linke Lunge 630 g, etwa das Doppelte des Normalgewichts. Die Lungen waren verstopft, aber ansonsten makroskopisch unauffällig. Das Herz wog 399 g, was etwas schwerer ist als normal. Es wurde eine rechtsventrikuläre Hypertrophie festgestellt. Die Seitenwand der rechten Herzkammer war 0,6 cm dick (normal, 0,3 cm oder weniger), gemessen 1 cm unter der Trikuspidalklappe. Der Umfang des Lungenstammes betrug 6 cm, und die aufsteigende Aorta einen Umfang von 5 cm (Abbildung 1), während der Umfang der aufsteigenden Aorta normalerweise größer ist als der des Lungenstammes bei einem Erwachsenen. Weder die Aorta noch die Hauptlungenarterien hatten eine Atherosklerose.
Abbildung 2. Pulmonale Hypertonie mit ausgeprägter intimaler (I) und medialer (M) Hyperplasie in einer muskulösen Lungenarterie (Hämatoxylin und Eosin, ×20) Abbildung 3. Plexogene Arteriopathie (Hämatoxylin und Eosin, ×20) Abbildung 4. Dilatierte Blutgefäße mit dünnen Wänden ("Dilatationsläsionen", D) (Hämatoxylin und Eosin, ×10) Abbildung 5. Nekrotisierende Arteriitis (Hämatoxylin und Eosin, ×10).

Die histopathologische Untersuchung der Lunge ergab Stauungen, ausgedehnte alveoläre und interstitielle Ödeme sowie Hinweise auf eine ausgeprägte pulmonale Hypertonie. Die mediale und intime Proliferation (Abbildung 2) betraf die Mehrheit der muskulären Lungenarterien und Arteriolen. Diese Befunde entsprechen einem pathologischen Grad von 3 auf einer 5-Punkte-Skala, wobei 0 normale Befunde, 1 mediale Hypertrophie, 2 intime Hyperplasie, 3 okklusive intime Fibroelastose und 4 plexogene Arteriopathie darstellt.18 Plexiforme Arteriopathie14,15,18 (Abbildung 3) war in jedem Objektträger vorhanden und umfasste durchschnittlich drei Arterien pro Objektträger. Auch die durch Dilatation manifesten Läsionen, die typischerweise distal zu plexogenen Läsionen liegen, waren zahlreich (Abbildung 4). Nekrotisierende Arteriitis (Abbildung 5) mit Fibrinoidnekrose der Gefäßwand, Kernstaub und regionalen akuten Blutungen war in einigen wenigen Dias vorhanden. Die Ergebnisse sind charakteristisch für die plexogene pulmonale Hypertonie und entsprechen einem pathologischen Grad von 4.18 Die Pulmonalvenen waren normal. Einige Aggregate von klaren ovalen Zellen, die neuroendokrine Zellen repräsentieren, waren in der Basalschicht des bronchiolaren Epithels vorhanden. Es gab keine Bronchiolitis, Bronchopneumonie oder Hämosiderose. Es waren keine akuten oder organisierenden Thromboembolien vorhanden. Die Polarisationsmikroskopie zeigte kein doppelbrechendes Material in den Blutgefäßen.

Alle anderen Organe, einschließlich des Gehirns, waren makroskopisch und mikroskopisch normal. Es gab keine koronare Herzkrankheit, Leberfibrose oder Venenthrombose.

Diskussion

Die plexogene Arteriopathie ist der übliche und ausgeprägteste anatomische Befund bei der primären pulmonalen Hypertonie14,15 und war bei europäischen Patienten präsent, die in den 1960er und 1970er Jahren Aminorex als Appetitzügler eingenommen hatten.10 Die Morphologie der plexogenen und angiomatoiden Läsionen bei diesen Patienten unterschied ihre Form der Erkrankung von den üblichen Formen der pulmonalen Hypertonie. Plexogenen Läsionen geht eine übermäßige Proliferation von medialen und intimen Zellen voraus, die einen geringeren Grad an pulmonaler Hypertonie darstellen. Die Nekrose der Arterienwand mit Reparatur und lokalem Gefäßumbau gipfelt in einer racemosen Sammlung von abnormalen Kanälen außerhalb der ursprünglichen Arterie. Die proliferierenden Zellen sind Myofibroblasten19 und Endothelzellen mit erhöhter Expression von Endothelin-1.20 Shunts entwickeln sich zwischen dem pulmonalen und bronchialen arteriellen System.21,22 Gefäßnarben führen zu poststenotisch erweiterten Blutgefäßen mit verdünnten Wänden. Alle Phasen der plexogenen Arteriopathie wurden bei Patienten, die Aminorex nahmen, und bei unserem Patienten, der Fenfluramin und Phentermin nahm, beobachtet.

Das Risiko einer Lungenhochdruckerkrankung nach der Behandlung mit Aminorex wurde nur auf 2 in 1000,11 geschätzt, aber diese Zahl war immer noch 20 mal so hoch wie das Risiko in der Allgemeinbevölkerung.14 Die Latenzzeit zwischen der medikamentösen Therapie mit Aminorex und der Entwicklung der Erkrankung mag mit der Dosis zusammenhängen, aber die Dosis war manchmal klein und stand oft in geringem Zusammenhang mit dem Grad der Druckerhöhung.14 Die primäre pulmonale Hypertonie hat in einigen Fällen eine familiäre Grundlage.23 In einem Fall entwickelte sich während der Aminorex-Epidemie die pulmonale Hypertonie bei einer Mutter und einer Tochter, die beide das Medikament nahmen.12 In einer Studie mit 32 Patienten in der Schweiz, bei denen sich die pulmonale Hypertonie während oder nach der Therapie mit aminorex entwickelte, nahm 1 Patient das Medikament nur für drei Wochen, weitere 3 für einen Monat und 23 für drei Monate oder länger ein.12 Die Erkrankung entwickelte sich bei 18 Patienten während der Behandlung, bei 4 innerhalb von drei Monaten nach der Therapie, bei 2 zwischen drei und sechs Monaten nach der Therapie und bei 1 mehr als einem Jahr nach der Therapie.12 Da unsere Patientin 23 Tage lang Fenfluramin und Phentermin einnahm und 8 Monate später an Lungenhochdruck starb, liegt der zeitliche Verlauf ihrer Erkrankung innerhalb der zuvor dokumentierten Zeitrahmen für die aminorex-assoziierte pulmonale Hypertonie. Das relative Risiko einer pulmonalen Hypertonie nach mehr als drei Monaten Behandlung mit Dexfenfluramin liegt bei etwa 30,17, was dem mit Aminorex verbundenen Risiko ähnlich ist.

Wie reversibel ist die pulmonale Hypertonie durch anorektische Mittel? Intime und mediale Proliferationen gelten als potenziell reversibel. Die nekrotisierende Arteriitis und die daraus resultierende plexogene Arteriopathie sind wahrscheinlich dauerhaft, aber nur eine Minderheit der Arterien zeigt diese Veränderung in der Regel. Bei Erwachsenen mit idiopathischen Formen der plexogenen Arteriopathie und bei Kindern, bei denen sich die plexogene Arteriopathie als Folge einer angeborenen Herzerkrankung mit Links-Rechts-Shunts entwickelt, gelten plexogene Läsionen als irreversibel und ein schlechtes prognostisches Zeichen.13,15,24 Die durch Aminorex verursachte Lungenhochdruckerkrankung war jedoch manchmal reversibel. Das Medikament wurde von 1965 bis 1968 in Europa verkauft und dann vom Markt genommen. Die Epidemie der pulmonalen Hypertonie war bis 1972 zurückgegangen. Zehn Jahre später war die Hälfte der Patienten, die Anzeichen und Symptome einer pulmonalen Hypertonie hatten, gestorben, die Mehrheit der rechtsseitigen Herzinsuffizienz. Das durchschnittliche Überleben der Verstorbenen betrug 3 1/2 Jahre nach der ersten klinischen Diagnose. Die pulmonale Gefäßverstopfung hat sich bei der Hälfte der Überlebenden zurückgebildet.13
Abbildung 6. Chemische Strukturen von Amphetamin, Fenfluramin, Aminorex und Phentermin.

Fenfluramin und Phentermin sind chemische Kongenere von Amphetamin1 und ähneln strukturell Aminorex (Abbildung 6). Fenfluramin unterscheidet sich von den meisten Amphetaminderivaten dadurch, dass es das zentrale Nervensystem eher drückt als stimuliert. Es kann den Appetit unterdrücken, indem es den ventromedialen Kern des Hypothalamus stimuliert, möglicherweise indem es die Freisetzung von Serotonin fördert und seine neuronale Wiederaufnahme blockiert.1 Da Fenfluramin die zelluläre Verarbeitung von Serotonin beeinflusst und sich in den Venen und im Endokard bei Patienten mit Karzinoidsyndrom und zirkulierendem Serotonin oder seinen Metaboliten entwickeln kann, ist die medikamentenbedingte Hyperplasie von vaskulären Myofibroblasten und Endothelzellen nicht ganz überraschend. Die Anzahl der pulmonalen endokrinen Zellen, insbesondere derjenigen, die Gastrin freisetzendes Peptid enthalten, ist bei der plexogenen Arteriopathie erhöht und nicht bei anderen Arten der pulmonalen Hypertonie.27

Die histopathologischen Befunde zur Lungenhochdruckerkrankung bei unserem Patienten hatten vier Attribute mit klinischen Korrelaten: Sie waren teilweise irreversibel, da es neben der intimen und medialen Proliferation auch plexogene Läsionen gab; sie waren schwerwiegend und in jeder Lunge vorhanden.

übersetzt mit DeepL, ohne Gewähr