Interaktionen Treprostinil Sotatercept, Pericarderguss, High Output Heartfailure

onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/pul2.70141Perikarderguss und Prostacyclin-Analoga-Toxizität nach Beginn der Sotatercept-Therapie  Dany Tager ,  Kristin B. Highland ,  Kulwant S. Aulak ,  Leora Haber ,  Adriano R. Tonelli Erstveröffentlichung: 27. Juli 2025  doi.org/10.1002/pul2.70141Digitaler Objektidentifikator (DOI)   Metriken anzeigen Abschnitte

PDF ZITIEREN Werkzeuge   Aktie  ABSTRAKTDie pulmonale arterielle Hypertonie (PAH) ist eine Erkrankung, die durch eine fortschreitende Umstrukturierung der kleinen Lungenarterien gekennzeichnet ist und zu einem erhöhten pulmonalen Gefäßwiderstand, Rechtsherzinsuffizienz und vorzeitigem Tod führt (1-2). In den letzten 30 Jahren wurden bedeutende Fortschritte in der Behandlung der PAH erzielt, darunter die kürzlich erfolgte Zulassung von Sotatercept, einem neuartigen Fusionsprotein, das als Ligandenfänger für Activine und Wachstumsdifferenzierungsfaktoren wirkt. Diese sind Schlüsselfaktoren der TGF-β-Superfamilie (Transforming Growth Factor β) (3-4). Sotatercept verbessert die körperliche Leistungsfähigkeit, gemessen anhand der 6-Minuten-Gehstrecke und der WHO-Funktionsklasse, senkt den pulmonalen Gefäßwiderstand und das NT-proBNP (NT-proBNP) und verbessert den vereinfachten französischen Risikoscore. Gleichzeitig verlängert es die Zeit bis zum Tod oder einer nicht-tödlichen klinischen Verschlechterung (3). Das 7. Weltsymposium für pulmonale Hypertonie empfiehlt die zusätzliche Gabe von Sotatercept als Behandlungsoption für PAH-Patienten mit intermediärem oder hohem Risiko, die trotz Kombinationstherapie mit mindestens einem Endothelin-Rezeptorantagonisten und einem Phosphodiesterase-5-Hemmer kein niedriges Risiko erreicht haben. Die STELLAR-Studie mit Sotatercept bei PAH-Patienten belegte die Wirksamkeit dieses Medikaments bei Patienten unter laufender Basistherapie (3). Tatsächlich erhielten 34 % der Patienten eine Zweifach- und 60 % eine Dreifachtherapie. Interessanterweise wurden 40 % mit Prostacyclin infundiert (3). Eine Post-hoc-Analyse der STELLAR-Studie zeigte einen positiven Effekt sowohl für Patienten unter Zweifach- oder Dreifach-Basistherapie als auch für Patienten, die zu Studienbeginn Prostacyclin infundiert bekamen (1, 5). Es ist weiterhin unklar, ob die zusätzliche Gabe von Sotatercept zu anderen PAH-Behandlungen unerwartete Komplikationen hervorrufen kann. Es ist möglich, dass durch eine Verschiebung des Gleichgewichts zwischen proliferativen und antiproliferativen Effekten im Lungenkreislauf die Wirkung anderer PAH-Therapien übermäßig wird, insbesondere bei hochdosierter parenteraler Prostacyclin-Gabe. Dieses Phänomen kann sich mit den typischen Merkmalen einer Prostacyclin-Überdosierung manifestieren, darunter verstärkte Nebenwirkungen und Herzinsuffizienz mit hohem Herzzeitvolumen. Wir beschreiben hier einen Patienten mit PAH unter einer PAH-spezifischen Dreifachtherapie, der nach Beginn der Sotatercept-Therapie einen großen Perikarderguss und eine Herzinsuffizienz mit hohem Herzzeitvolumen entwickelte. Abkürzung

• ActRIIA-Fc

• Activin-Rezeptor Typ IIA-Fc

• BMPR-II

• Knochenmorphogenetischer Proteinrezeptor Typ II

• Lager

• zyklisches AMP

• CI

• Herzindex

• CTGF

• Bindegewebswachstumsfaktor

• EPOCHE

• Endothelin-Rezeptorantagonist

• GDFs

• Wachstumsdifferenzierungsfaktoren

• IV

• intravenös

• MAP-Kinase

• mitogenaktivierte Proteinkinase

• NEIN

• Stickstoffmonoxid

• PAH

• pulmonale Hypertonie

• PASMCs

• glatte Muskelzellen der Lungenarterie

• PCOP

• Pulmonalarterienverschlussdruck

• PDE5i

• Phosphodiesterase-5-Inhibitor

• PH

• pulmonale Hypertonie

• PKA

• Proteinkinase A

• PTGIR

• Prostacyclin-Rezeptor

• PVR

• pulmonaler Gefäßwiderstand

• Rechtsherz-Kanal

• Rechtsherzkatheterisierung

• SMAD

• Mütter gegen Dekapentaplegisches Homolog

• TGF-β

• transformierender Wachstumsfaktor Beta

• WU

• Holzeinheit

1 HintergrundBei der pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH) handelt es sich um eine Erkrankung, die durch eine fortschreitende Umgestaltung der kleinen Lungenarterien gekennzeichnet ist und zu einem erhöhten pulmonalen Gefäßwiderstand (PVR), Rechtsherzversagen und vorzeitigem Tod führt [  1  ,  2  ].In den letzten 30 Jahren wurden bedeutende Fortschritte in der Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH) erzielt, darunter die kürzlich erfolgte Zulassung von Sotatercept, einem neuartigen Fusionsprotein, das als Ligandenfänger für Activine und Wachstumsdifferenzierungsfaktoren fungiert. Diese sind Schlüsselfaktoren der TGF-β-Superfamilie (Transforming Growth Factor β) [  3  ,  4  ]. Sotatercept verbessert die körperliche Leistungsfähigkeit, gemessen anhand der 6-Minuten-Gehstrecke und der WHO-Funktionsklasse, senkt den pulmonalen Gefäßwiderstand (PVR) und das NT-proBNP (Neutrophil-proBrain Natriuretic Peptide) und verbessert den vereinfachten französischen Risikoscore. Gleichzeitig verlängert es die Zeit bis zum Tod oder einer nicht-tödlichen klinischen Verschlechterung [  3  ].Das 7. Weltsymposium für pulmonale Hypertonie empfiehlt die zusätzliche Gabe von Sotatercept als Behandlungsoption für PAH-Patienten mit intermediärem oder hohem Risiko, die trotz Kombinationstherapie mit mindestens einem Endothelinrezeptorantagonisten und einem Phosphodiesterase-5-Hemmer kein niedriges Risiko erreicht haben. Die STELLAR-Studie mit Sotatercept bei PAH-Patienten belegte die Wirksamkeit dieses Medikaments bei Patienten unter laufender Basistherapie [  3  ]. Tatsächlich erhielten 34 % der Patienten eine Zweifach- und 60 % eine Dreifachtherapie. Interessanterweise wurden 40 % der Patienten zusätzlich mit Prostacyclin infundiert [  3  ]. Eine Post-hoc-Analyse der STELLAR-Studie zeigte einen positiven Effekt sowohl für Patienten unter Zweifach- oder Dreifach-Basistherapie als auch für Patienten, die zu Studienbeginn Prostacyclin infundiert bekamen [  1  ,  5  ].Es ist weiterhin unklar, ob die zusätzliche Gabe von Sotatercept zu anderen PAH-Therapien unerwartete Komplikationen hervorrufen kann. Möglicherweise wird durch eine Verschiebung des Gleichgewichts zwischen proliferativen und antiproliferativen Effekten im Lungenkreislauf die Wirkung anderer PAH-Therapien übermäßig verstärkt, insbesondere bei hochdosiertem parenteralem Prostacyclin. Dieses Phänomen könnte sich mit den typischen Merkmalen einer Prostacyclin-Überdosierung manifestieren, darunter verstärkte Nebenwirkungen und Herzinsuffizienz mit hohem Herzzeitvolumen. Wir beschreiben hier einen Patienten mit PAH unter einer PAH-spezifischen Dreifachtherapie, der nach Beginn der Sotatercept-Gabe einen großen Perikarderguss und eine Herzinsuffizienz mit hohem Herzzeitvolumen entwickelte.Fall 2Eine 71-jährige Patientin mit idiopathischer pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH), die vor etwa 20 Jahren diagnostiziert wurde, erhielt eine PAH-spezifische Dreifachtherapie mit intravenösem Treprostinil, oralem Tadalafil und Macitentan. Aufgrund persistierender Symptome und eines intermediär-hohen Risikostatus wurde die Treprostinil-Dosis über die Jahrzehnte schrittweise auf 242 ng/kg/min erhöht. Eine Rechtsherzkatheteruntersuchung (RHK) zeigte einen anhaltend erhöhten pulmonalen Gefäßwiderstand (PVR) von 7,2 Wood-Einheiten (WU) und einen Herzindex (CI) von 3,6 l/min/m² (bestimmt mittels Thermodilution) . Da der Risikoscore weiterhin unzureichend war, wurde eine Therapie mit Sotatercept 0,7 mg subkutan alle 3 Wochen begonnen.Etwa sechs Monate nach Beginn der Sotatercept-Therapie verschlechterte sich die Dyspnoe der Patientin. Zusätzlich traten Müdigkeit, Hautrötung, Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und ein Gewichtsverlust von 8 kg in den vorangegangenen drei Monaten auf. Sie befand sich in der WHO-Funktionsklasse IV. Interessanterweise berichtete sie, dass ihre Infusionspumpe zwei Wochen vor der Einweisung für etwa vier Stunden ausgefallen war, während derer sie eine deutliche Linderung ihrer Symptome und eine Verbesserung ihrer Belastbarkeit verspürte. Eine ambulante Echokardiographie zeigte einen dilatierten rechten Ventrikel (RV) mit mäßiger Hypertrophie und mäßig eingeschränkter RV-Funktion, die im Vergleich zu früheren Untersuchungen stabil geblieben war (Abbildung   1  ). Es zeigte sich jedoch ein signifikanter Anstieg des Perikardergusses auf 2,9 cm³ neben dem linken Ventrikel, 1,4 cm³ im rechten Vorhof und 1,6 cm³ neben dem rechten Ventrikel. Dies stellte eine deutliche Verschlechterung gegenüber einer sechs Monate zuvor durchgeführten Echokardiographie dar, die einen kleinen bis mäßigen Perikarderguss von 1,5 cm Durchmesser neben dem linken Ventrikel und 0,7 cm Durchmesser neben dem rechten Vorhof und dem rechten Ventrikel zeigte. Der systolische Druck im rechten Ventrikel, der Grad der Trikuspidalklappeninsuffizienz und die Trikuspidalklappeninsuffizienz-Jetgeschwindigkeit waren bei beiden Untersuchungen stabil. In der Klinik wies die Patientin einen Ruheblutdruck von 89/43 mmHg und eine Herzfrequenz von 118 Schlägen pro Minute auf. Diese Befunde veranlassten die Aufnahme auf die internistische Intensivstation. Bei der Aufnahme wurde eine erneute Rechtsherzkatheteruntersuchung durchgeführt, die einen rechtsatrialen Druck (RAP) von 13 mmHg, einen mittleren pulmonalarteriellen Druck (mPAP) von 57 mmHg, einen pulmonalkapillären Verschlussdruck (PCWP) von 23 mmHg, einen pulmonalen Gefäßwiderstand (PVR) von 5,07 WU und einen Herzindex (CI) von 4,13 l/min/m² ergab . Es wurde eine Treprostinil-Überdosierung vermutet, eine Tamponade wurde ausgeschlossen (Tabelle   1  ).

Abbildung 1 Im Abbildungsbetrachter öffnen Steckdose Echokardiographische Aufnahmen zeigen die Größe des Perikardergusses vor und nach Beginn der Sotatercept-Therapie.Tabelle 1. Klinische, echokardiographische und hämodynamische Parameter vor und während der Behandlung mit Sotatercept.VariablenVor dem SotaterceptSechs Monate nach der Einnahme von Sotatercept vor der AufnahmeSechs Monate nach der Gabe von Sotatercept, eine Woche nach der AufnahmeSieben Monate nach der Einnahme von Sotatercept vor der AufnahmeSieben Monate nach der Gabe von Sotatercept, eine Woche nach der AufnahmePAH-Behandlung zum Zeitpunkt der Rechtsherzkatheteruntersuchung-Tadalafil40 mg/Tag40 mg/Tag40 mg/Tag40 mg/Tag40 mg/Tag-Macitentan10 mg/Tag10 mg/Tag10 mg/Tag10 mg/Tag10 mg/Tag-Treprostinil IV214 ng/kg/min242 ng/kg/min50 ng/kg/min58 ng/kg/min43 ng/kg/minDyspnoe WHOIIIVIIIIVIINT-proBNP (pg/ml)4901.4721.1733.063447Echokardiogramm zum Zeitpunkt der Rechtsherzkatheteruntersuchung-RV-FunktionMäßig reduziertLeicht reduziertLeicht reduziertLeicht reduziert -RV-DilatationMäßigMäßigNormale GrößeNormale Größe -TAPSE (cm)1.01.31.41.2 -RVSP (mmHg)75656586 -PerikardergussKlein bis mittelgroß (1,5 cm)Größer (2,9 cm)Kein ErgussMittlere Größe (1,7 cm) Rechtsherzkatheterisierung-RAP (mmHg)1213111312-mPAP (mmHg)6757515754-PAWP (mmHg)2123172018-CO (L/min)6.46.76.27,74.9-CI (L/min/ m² )4.04.13.64.62.9-PVR (WU)7.25.075,484.87,34

• Hinweis: Zeitlicher Ablauf der Symptome, der Hämodynamik und der Echokardiographie-Befunde.

 Unsere Patientin wurde auf der Intensivstation engmaschig mit einem Pulmonalarterienkatheter und kontinuierlicher hämodynamischer Überwachung betreut. Da eine schrittweise Reduktion der Treprostinil-Dosis keine signifikante hämodynamische Besserung bewirkte, wurde ein aggressiveres Therapiekonzept eingeleitet. Die Treprostinil-Dosis wurde auf 50 ng/kg/min reduziert, was zu einer Besserung der Symptome führte, ohne dass sich der pulmonale Gefäßwiderstand (PVR) signifikant veränderte; er blieb bei etwa 5 WU. Der Herzindex (CI) sank auf 3,6 l/min/m² ( Tabelle   1  ). Es wurde eine Perikardpunktion durchgeführt, bei der 200 ml serös-blutiges Exsudat gewonnen wurden. Zytologische und mikrobiologische Untersuchungen verliefen negativ. Der Eingriff wurde durch einen linksseitigen Hämopneumothorax und eine Vasoplegie, die die Gabe von Vasopressoren erforderlich machte, kompliziert. Im Verlauf der folgenden Woche zeigte die Patientin eine deutliche klinische Besserung und wurde mit einem geplanten Nachsorgetermin in der PH-Ambulanz nach Hause entlassen.Zwei Wochen nach der Entlassung kontaktierte die Patientin ihren Arzt und berichtete von neu aufgetretenen, ausgeprägten Ödemen der unteren Extremitäten. Sie bat um eine Erhöhung der Treprostinil-Dosis, die daraufhin auf 58 ng/kg/min erhöht wurde. Nach dieser Dosiserhöhung verschlechterte sich die Dyspnoe der Patientin, und sie wurde mit Befunden einer Herzinsuffizienz, eines kardiorenalen Syndroms und einer sich verschlimmernden Hypoxämie, die eine hochdosierte Sauerstofftherapie erforderlich machte, erneut stationär aufgenommen. Eine erneute Rechtsherzkatheteruntersuchung zeigte einen stabilen pulmonalen Gefäßwiderstand (PVR) von 4,8 WU bei einem Herzindex (CI) von 4,6 l/min/m² ( Tabelle   1  ), was durch die direkte Fick-Methode bestätigt wurde. Die Patientin wurde erneut auf die internistische Intensivstation verlegt, und die Treprostinil-Dosis wurde auf 43 ng/kg/min reduziert. Zusätzlich wurde eine intravenöse Diurese mit Furosemid eingeleitet. Durch diese Änderungen blieb der pulmonale Gefäßwiderstand (PVR) weitgehend unverändert, der Herzindex (CI) sank jedoch auf 2,9 l/min/m², und die Symptome der Patientin besserten sich deutlich. Ihr Sauerstoffbedarf normalisierte sich wieder auf den Ausgangswert von 2 l/min. Sie wurde mit intravenösem Treprostinil (43 ng/kg/min) sowie der Fortsetzung der Therapie mit Tadalafil, Macitentan und Sotatercept entlassen. Einen Monat nach der Entlassung befand sich die Patientin in einem intermediär-niedrigen Risikobereich. Symptome, Belastbarkeit und allgemeines Energieniveau hatten sich weiterhin verbessert. Die Ödeme der unteren Extremitäten waren abgeklungen, und die Nierenfunktion hatte sich normalisiert.3. DiskussionAktuelle Therapieansätze für PAH umfassen Wirkstoffe, die auf vier Signalwege abzielen: den Endothelin-, den Stickstoffmonoxid-, den Prostacyclin- und den Activin/BMP-Signalweg [  6  ]. Bei PAH besteht ein Ungleichgewicht zwischen dem Knochenmorphogenetischen Proteinrezeptor Typ II (BMPR-II)–Smad1/5/8-Signalweg und dem Activinrezeptor Typ IIA (ActRIIA)–Smad2/3-Signalweg. Der BMPR-II–Smad1/5/8-Signalweg ist herunterreguliert, was zu einer erhöhten Produktion von Activin-Liganden wie Activin A, GDF8 und GDF11 führt. Diese Liganden aktivieren den ActRIIA–Smad2/3-Signalweg und fördern so proliferative und antiapoptotische Signalwege, die zum Umbau der Lungengefäße beitragen [  3  ,  4  ].Die derzeit verfügbare Therapie, die auf den Activin/BMP-Signalweg abzielt, ist Sotatercept. Sotatercept bindet bestimmte Mitglieder der TGF-β-Superfamilie und stellt das Gleichgewicht zwischen wachstumsfördernden und wachstumshemmenden Signalwegen wieder her, indem es die Zellproliferation hemmt und die Apoptose in den Lungengefäßen fördert [  3  ,  4  ]. Dieser Effekt führt zu einer Remodellierung der Lungenarterien und verbessert die Hämodynamik und die Belastbarkeit von Patienten mit PAH [  3  ,  4  ].Sotatercept hat eine signifikante Wirksamkeit hinsichtlich der Verbesserung der pulmonalen Hämodynamik, der Belastbarkeit und der Zeit bis zur klinischen Verschlechterung gezeigt. In der Phase-2-Studie PULSAR reduzierte Sotatercept den pulmonalen Gefäßwiderstand (PVR) signifikant und verbesserte die 6-Minuten-Gehstrecke bei Patienten unter PAH-Basistherapie [  4  ]. Diese Ergebnisse wurden durch die Phase-3-Studie STELLAR weiter untermauert, welche den Nutzen von Sotatercept in Kombination mit Standardtherapien gegen PAH bestätigte [  3  ]. Basierend auf diesen Studien erhielt Sotatercept am 26. März 2024 die FDA-Zulassung. Das Medikament wird derzeit bei Patienten eingesetzt, die mit einer PAH-spezifischen Basistherapie keinen Niedrigrisikostatus erreichen, wie vom 7. Weltsymposium für pulmonale Hypertonie (PH) empfohlen [  7  ].Eine offene Studie (SOTERIA) [  1  ] zur Bewertung der Langzeitsicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Sotatercept bei Patienten, die eine vorherige Sotatercept-Studie abgeschlossen hatten, wurde kürzlich veröffentlicht. In dieser Erweiterungsstudie erhielten 286 von 426 Patienten (67 %) eine Prostacyclin-Therapie. Im Studienverlauf, in dem die mittlere (Standardabweichung) Sotatercept-Exposition 449 (173) Tage betrug, wurde bei 23 Patienten (5,4 %) die Prostacyclin-Dosis um ≥ 10 % reduziert, während sie bei 17 Patienten (4 %) um ≥ 10 % erhöht wurde [  1  ]. Insgesamt erhielten 163 Patienten (38 %) eine parenterale Prostacyclin-Therapie; von diesen konnten 15 Patienten (3,5 %) die parenterale Prostacyclin-Gabe beenden, und ein geringerer Anteil (1,8 %) wechselte zu oralen oder inhalativen Darreichungsformen. Leider lieferte die SOTERIA-Studie keine detaillierten Informationen über die Merkmale oder den klinischen Verlauf von Patienten, bei denen die parenterale Prostacyclin-Therapie erfolgreich abgesetzt oder deutlich reduziert werden konnte.Eine nachträgliche Analyse der hämodynamischen Daten für Sotatercept zeigte trotz einer deutlichen Reduktion des pulmonalen Gefäßwiderstands (PVR) keinen signifikanten Anstieg des Herzzeitvolumens. Obwohl aus physiologischer und mathematischer Sicht eine Reduktion des PVR zu einem Anstieg des Herzzeitvolumens führen würde, konnte dies in den Sotatercept-Studien aus weiterhin ungeklärten Gründen nicht nachgewiesen werden. Diese fehlende Korrelation schwächt die Annahme, dass die beobachtete Reduktion des PVR direkt für den Anstieg des Herzzeitvolumens bei unserem Patienten verantwortlich ist – insbesondere, da die Studie Patienten, die hohe Dosen parenteraler Prostacyclin-Analoga (PCA) erhielten, nicht ausschloss. Diese Befunde veranlassten uns, alternative Mechanismen zur Erklärung der beobachteten Ergebnisse in Betracht zu ziehen.Über eine mögliche Wechselwirkung zwischen dem Activin/BMP- und dem Prostacyclin-Signalweg ist wenig bekannt; ebenso wenig darüber, wie Behandlungen, die auf einen dieser Signalwege abzielen, den anderen beeinflussen. Beispielsweise hemmen Prostacyclin-Analoga wie Treprostinil und Epoprostenol nachweislich die TGF-β-Signalübertragung. Diese Hemmung erfolgt durch die Reduktion der Phosphorylierung von SMAD2/3 und p38-MAP-Kinase, die Schlüsselmediatoren der TGF-β-Signalübertragung sind. Dieser Effekt wird über einen Proteinkinase-A (PKA)-abhängigen Signalweg vermittelt, der durch erhöhte cAMP-Spiegel aktiviert wird [  8  ,  9  ] (Abbildung   2  ).

Abbildung 2 Im Abbildungsbetrachter öffnen Steckdose Modell der Wechselwirkung zwischen den Activin/BMP- und Prostacyclin-Signalwegen. (A) Unter normalen Bedingungen halten sich die BMPR2- und Activin-Signalwege im Gleichgewicht, da sie um SMAD4 konkurrieren. Die Prostacyclin-Signalgebung aktiviert die Proteinkinase A (PKA), welche nachweislich die Activin-Signalgebung durch Reduktion der SMAD2/3-Phosphorylierung hemmt. ( Bei pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) führt eine reduzierte BMPR2-Signalgebung zu einer verminderten SMAD1/5/8-Phosphorylierung und gleichzeitig zu einer erhöhten Aktivierung von phosphoryliertem SMAD2/3 und SMAD4. Dieses Ungleichgewicht fördert die Proliferation und hemmt die Apoptose. Verschärft wird dieser Zustand durch erhöhte Activin-Plasmaspiegel und eine reduzierte Expression des Prostacyclin-Rezeptors (PTGIR) und der Adenylylcyclase (AC), was zu einer verminderten PKA-Aktivierung und einer abgeschwächten Hemmung der SMAD2/3-Signalgebung führt. (C) Die Behandlung mit Sotatercept bindet Activin und verwandte Liganden und reduziert so die Activin-Signalgebung. Dies stellt das Gleichgewicht wieder her, indem die Proliferation verringert und die Expression von PTGIR, AC und Gαs erhöht wird, wodurch die Prostacyclin-Signalübertragung verstärkt wird. In Gegenwart von Prostacyclin oder seinem Analogon Treprostinil kann diese verstärkte Signalübertragung jedoch zu einer Steigerung der Prostacyclin-Wirkung führen, was eine Reduzierung der Treprostinil-Dosis erforderlich macht.El-Haroun et al. zeigten, dass TGF-β1 zusammen mit anderen entzündungsfördernden Zytokinen wie IL-1β und Bradykinin die cAMP-Bildung in Reaktion auf Prostacyclin-Analoga in glatten Muskelzellen der Pulmonalarterie (PASMCs) hemmt. Diese Hemmung wird durch die Herunterregulierung der Adenylylcyclase-Isoformen 1, 2 und 4 sowie die Hochregulierung des Gαi-Proteinspiegels vermittelt [  10  ,  11  ]. Zusätzlich reduziert TGF-β1 die mRNA-Expression des Prostacyclin-Rezeptors (IP-Rezeptor), wodurch die cAMP-Bildung weiter sinkt (Abbildung   2  ). Dies könnte eine Rolle beim Phänomen der Tachyphylaxie spielen, bei der die Wirksamkeit von Prostacyclin mit der Zeit und kontinuierlicher Anwendung abnimmt, sodass Dosiserhöhungen zur Aufrechterhaltung der therapeutischen Wirkung erforderlich sind.Klinische Daten zeigen, dass Patienten unter chronischer Prostacyclin-Therapie häufig eine Dosiserhöhung benötigen, um der Toleranzentwicklung, wie sie bei unserem Patienten beobachtet wurde, entgegenzuwirken. Dies wird durch Studien gestützt, die belegen, dass die Langzeitgabe von Epoprostenol zu einer signifikanten Reduktion des pulmonalen Gefäßwiderstands (PVR) und einer Verbesserung der Symptome führt. Um diese positiven Effekte aufrechtzuerhalten, muss die Epoprostenol-Dosis jedoch im Laufe der Zeit erhöht werden [  12  ,  13  ]. Auch die Leitlinien der American Heart Association und der American Thoracic Society weisen darauf hin, dass eine Dosiserhöhung von Epoprostenol oft notwendig ist, um eine optimale Wirkung zu erzielen [  14  ].Der Mechanismus, durch den Sotatercept zu einer scheinbaren Treprostinil-Überdosierung und einer Herzinsuffizienz mit hohem Auswurfvolumen beiträgt, ist weiterhin unklar. Eine naheliegende Erklärung ist, dass die durch Sotatercept induzierte Reduktion des pulmonalen Gefäßwiderstands (PVR) im Rahmen einer bestehenden, auf pulmonale arterielle Hypertonie (PAH) spezialisierten Dreifachtherapie, einschließlich hochdosiertem intravenösem Treprostinil, zu einem Anstieg des Herzzeitvolumens (HZV) führte. Diese hämodynamische Veränderung könnte Merkmale einer Prostacyclin-Überdosierung demaskiert oder verschlimmert haben. Eine alternative Hypothese bezieht sich auf den Einfluss von Sotatercept auf die Signalübertragung innerhalb der TGF-β-Superfamilie. Die TGF-β-Signalübertragung könnte zur Entwicklung einer Tachyphylaxie gegenüber Prostacyclin im Laufe der Zeit beitragen. Durch die Suppression von TGF-β-Liganden könnte Sotatercept diese Anpassung unbeabsichtigt umkehren, was zu einer erhöhten Sensitivität gegenüber Treprostinil (Prostacyclinen) und einer Verstärkung seiner vasodilatatorischen und systemischen Wirkungen führen würde. Darüber hinaus kann Sotatercept Gefäßumbauprozesse oder endotheliale Veränderungen fördern, die die Expression und Ansprechbarkeit von Prostacyclin (IP-Rezeptor) erhöhen und somit die pharmakodynamischen Effekte von Treprostinil weiter verstärken (Abbildung   2  ). Dieser kombinierte Einfluss auf Hämodynamik und Rezeptorsensitivität könnte die ausgeprägte klinische Reaktion erklären, die bei unserem Patienten mit einer Prostacyclin-Überdosierung vereinbar ist [  15  ].Mehrere mögliche Mechanismen könnten die Entwicklung eines Perikardergusses bei mit Sotatercept behandelten Patienten erklären. Erstens könnte die Modulation des Immunsystems und der Entzündungsreaktion eine Rolle spielen, da Activin-A, einer der von Sotatercept gehemmten Liganden, entzündungshemmende und entzündungsauflösende Eigenschaften aufweist. Dies ist ein Merkmal von Molekülen, die aktiv die Auflösung von Entzündungen fördern. Seine Suppression könnte die Immunhomöostase stören und Entzündungskaskaden auslösen, die potenziell zu einer Serositis, einschließlich einer Perikardentzündung, führen können, insbesondere bei prädisponierten Personen [  16  ]. Zweitens trägt der TGF-β/Activin-Signalweg bekanntermaßen zur Gefäßintegrität bei; seine Hemmung kann die Kapillarpermeabilität erhöhen und so zu einer Flüssigkeitsansammlung im Perikardraum führen [  4  ]. Drittens verändert Sotatercept durch die Verbesserung des pulmonalen Gefäßwiderstands (PVR) die Belastungsbedingungen des rechten Herzens [  3  ]. Bei Patienten mit grenzwertiger rechtsventrikulärer Funktion oder vorbestehender subklinischer Perikarditis kann diese hämodynamische Veränderung einen Perikarderguss manifestieren oder verschlimmern. Als systemisches Biologikum kann Sotatercept zudem Off-Target-Effekte auf extrapulmonales Gewebe ausüben, insbesondere bei Patienten mit langjähriger pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) und chronischer Immun- oder Gefäßdysregulation [  17  ]. Zusammengenommen können diese Faktoren bei einem Teil der Patienten zur Perikardergussbildung beitragen. Interessanterweise wurde in der SOTERIA-Studie weder über die Entwicklung eines großen Perikardergusses noch über eine Herzinsuffizienz mit hohem Herzzeitvolumen bei Patienten berichtet, die mit Sotatercept behandelt wurden; dieses Phänomen kann jedoch in bestimmten Fällen auftreten, beispielsweise bei Patienten, die hohe Dosen von parenteralem Treprostinil erhalten, wie im vorliegenden Fall [  1  ].Mit zunehmendem Alter und dem Auftreten von Komorbiditäten wie Linksherzerkrankungen, metabolischem Syndrom oder systemischer Hypertonie kann es bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) zu einem Übergang von einer isolierten präkapillären PAH zu einem gemischten oder kombinierten prä- und postkapillären pulmonalen Hypertonie-Phänotyp (Cpc-PH) kommen [  18  ]. Diese Veränderung kann die hämodynamischen Ausgangswerte beeinflussen und das Ansprechen auf Therapien, insbesondere auf Wirkstoffe wie Sotatercept, die den pulmonalen Gefäßwiderstand (PVR) deutlich senken, verändern. Bei unserer Patientin, bei der vor über 16 Jahren eine idiopathische PAH diagnostiziert wurde, entsprach das anfängliche hämodynamische Profil einer reinen PAH der Gruppe 1 (mittlerer pulmonalarterieller Druck [mPAP] 42 mmHg, pulmonalkapillärer Verschlussdruck [PCWP] 8 mmHg, CO₂ 2,5 l/min und PVR 13,4 WU). Im Verlauf der Zeit entwickelte sich ihr Phänotyp jedoch hin zu einer kombinierten prä- und postkapillären Form, was sich in einem anhaltend erhöhten PCWP und einem signifikant erhöhten transpulmonalen Gradienten zeigte. Dieser zugrundeliegende Übergang könnte zur Entwicklung eines Perikardergusses und einer klinischen Dekompensation nach der Gabe von Sotatercept beigetragen haben, insbesondere im Kontext einer hochdosierten Prostacyclin-Therapie. Die sich verändernde Physiologie der chronisch-pulmonalen Hypertonie (Cpc-PH) könnte den Patienten anfälliger für Flüssigkeitsverschiebungen, hämodynamische Störungen und Entzündungsreaktionen gemacht haben – Faktoren, die, in Kombination mit einer erhöhten Prostacyclin-Sensitivität oder Sotatercept-induzierten Gefäßveränderungen, die in diesem Fall beobachtete Symptomkonstellation hervorrufen könnten. Dieser Fall unterstreicht daher die Notwendigkeit einer sorgfältigen hämodynamischen Überwachung und einer erneuten Phänotypisierung bei Patienten mit langjähriger pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH), die eine Therapieintensivierung erhalten, insbesondere bei der Einführung neuer Wirkstoffe wie Sotatercept neben hochdosierten parenteralen Prostacyclinen.4. SchlussfolgerungenZusammenfassend berichten wir über ein bisher wenig beachtetes Phänomen: klinisch relevante Perikardergüsse und Prostacyclin-Überdosierungen im Rahmen einer Sotatercept-Therapie. Mehrere Mechanismen könnten diesen Effekt erklären, die genauen Ursachen bedürfen jedoch weiterer Untersuchungen.AutorenbeiträgeDany Tager: Beteiligung an der Erstellung und kritischen Überarbeitung des Manuskripts hinsichtlich wichtiger inhaltlicher Aspekte sowie finale Genehmigung der eingereichten Fassung. Leora Haber: Beteiligung an der Erstellung und kritischen Überarbeitung des Manuskripts hinsichtlich wichtiger inhaltlicher Aspekte sowie finale Genehmigung der eingereichten Fassung. Kulwant S. Aulak: Beteiligung an der Erstellung des Manuskripts, der Abbildungen und der kritischen Überarbeitung hinsichtlich wichtiger inhaltlicher Aspekte sowie finale Genehmigung der eingereichten Fassung. Kristin Highland: Beteiligung an der Erstellung und kritischen Überarbeitung des Manuskripts hinsichtlich wichtiger inhaltlicher Aspekte sowie finale Genehmigung der eingereichten Fassung. Adriano R. Tonelli: Beteiligung an der Erstellung und kritischen Überarbeitung des Manuskripts hinsichtlich wichtiger inhaltlicher Aspekte sowie finale Genehmigung der eingereichten Fassung.