Pulmonale Hypertonie in Verbindung mit interstitiellen Lungenerkrankungen ILD

pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12895325/Pulmonale Hypertonie in Verbindung mit interstitiellen Lungenerkrankungen AbstraktInterstitielle Lungenerkrankungen (ILD) sind ein Sammelbegriff für eine Vielzahl von Lungenerkrankungen, die durch Entzündung und Fibrose des Lungengewebes gekennzeichnet sind. Pulmonale Hypertonie (PH) tritt häufig bei Patienten mit fibrotischen ILDs auf und stellt sowohl die Diagnose als auch die Behandlung vor besondere Herausforderungen. Patienten mit ILD-assoziierter pulmonaler Hypertonie (ILD-PH) sind komplex, oft schwer krank und weisen multiple Komorbiditäten auf, deren individueller Beitrag zur zugrunde liegenden PH schwer zu differenzieren ist. Die Evidenz für die Behandlung mit PH-spezifischen Medikamenten bei ILD-PH ist begrenzt. Diese Ausgabe von „So mache ich es“ präsentiert eine longitudinale, fallbasierte Diskussion von ILD-PH, um diese Herausforderungen zu beleuchten, wichtige Aspekte und Fallstricke in der Diagnostik dieser Patienten aufzuzeigen und einen Rahmen für den praktischen, evidenzbasierten Ansatz zur präzisen Diagnose und Behandlung dieser komplexen Fälle zu bieten. ZusammenfassungDie interstitielle Lungenerkrankung mit pulmonaler Hypertonie (ILD-PH) tritt häufig in der klinischen Praxis auf, stellt jedoch eine besondere Herausforderung in Diagnose und Therapie dar. Morbidität und Mortalität sind hoch, die korrekte Interpretation diagnostischer Tests komplex, und spezialisierte PH-Zentren spielen eine entscheidende Rolle bei der Therapieentscheidung. In dieser Ausgabe von „So mache ich es“ bieten wir einen wertvollen Leitfaden für die Anamnese von Patienten mit Verdacht auf ILD-PH und identifizieren gleichzeitig bestehende Wissenslücken, die geschlossen werden müssen, um die Versorgung dieser Patienten zu optimieren.Wichtigste Punkte
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[*]•Eine sorgfältige Phänotypisierung, einschließlich physiologischer Tests (wie z. B. Lungenfunktionsprüfungen) und bildgebender Verfahren des Brustkorbs (wie z. B. hochauflösende Computertomographie), ist unerlässlich, um das Ausmaß der parenchymalen Lungenerkrankung zu quantifizieren und eine genaue Diagnose und Behandlung zu gewährleisten.
[*]•Die Untersuchung muss erfolgen, wenn der Patient klinisch stabil ist, da Verschlimmerungen der interstitiellen Lungenerkrankung den pulmonalen Arteriendruck vorübergehend erhöhen und die Diagnose erschweren können.
[*]•Bei Patienten mit hoher Vortestwahrscheinlichkeit für eine postkapilläre oder eine kombinierte prä- und postkapilläre pulmonale Hypertonie (PH) sollten während der Rechtsherzkatheteruntersuchung Provokationstests (Flüssigkeitsgabe oder Belastungstest) durchgeführt werden, um eine postkapilläre PH nachzuweisen. Bei fraglicher oder schwieriger Bestimmung des pulmonalkapillären Verschlussdrucks (PCWP) ist eine Linksherzkatheteruntersuchung mit Messung des linksventrikulären enddiastolischen Drucks (LVEDP) in Betracht zu ziehen. Zur Unterstützung bei der Diagnostik und Interpretation wird die Überweisung an spezialisierte PH-Zentren empfohlen.
[*]•Die Behandlung der interstitiellen Lungenerkrankung mit pulmonaler Hypertonie (ILD-PH) ist vielschichtig und umfasst die Therapie der zugrunde liegenden Lungenerkrankung, die Korrektur der Hypoxämie, die Behandlung von Begleiterkrankungen und Dekonditionierung, die Erwägung einer Lungentransplantation sowie die Festlegung der PH-Therapie. Die Versorgung in spezialisierten PH-Zentren wird besonders hervorgehoben.
[*]•Die iTRE-Therapie hat sich bei fibrotischer ILD-PH als vorteilhaft erwiesen, sollte aber bei CPFE-PH mit einem signifikanten Emphysem-Phänotyp vermieden werden.
[*]•In sorgfältig ausgewählten Fällen von ILD-PH kann eine Therapie mit PDE-5i und parenteralem Prostacyclin hilfreich sein, sollte aber individuell in einem spezialisierten Zentrum erwogen werden.


 Fall, Teil 1Eine 60-jährige Patientin mit bekannter Hypertonie und Hyperlipidämie wurde aufgrund zunehmender Belastungsdyspnoe von ihrem Hausarzt untersucht. Die Patientin berichtete von einem vor einigen Wochen aufgetretenen viralen Infekt mit subakuter Verschlechterung der Dyspnoe. Obwohl die Infektionssymptome abklangen, persistierte die Dyspnoe. Sie rauchte 15 Jahre lang täglich eine Packung Zigaretten und gab das Rauchen vor einem Jahr auf. Die Lungenfunktionsprüfung ergab keine Obstruktion, eine mittelgradige restriktive Ventilationsstörung (FVC 66 % des Sollwerts, TLC 67 % des Sollwerts) und eine Diffusionskapazität für Kohlenmonoxid (DLCO ) von 38 % des Sollwerts. Das Röntgenbild des Thorax zeigte beidseitige basale retikuläre Verschattungen.Sie wurde zur weiteren Abklärung an einen Pneumologen überwiesen. Bei der Vorstellung betrug ihr Blutdruck 135/85 mmHg, die Sauerstoffsättigung lag bei 95 % unter Raumluftatmung. Die körperliche Untersuchung ergab vereinzelte inspiratorische Rasselgeräusche („Klettverschlussgeräusche“) entlang der unteren Lungenfelder sowie leichte Trommelschlägelfinger. Zur weiteren Abklärung wurden eine transthorakale Echokardiographie (TTE), die Bestimmung des natriuretischen Peptids vom Typ B (BNP), eine hochauflösende Computertomographie (CT) des Thorax ohne Kontrastmittel und ein 6-Minuten-Gehtest (6MWT) durchgeführt. Die TTE zeigte eine Vergrößerung des rechten Ventrikels (RV) und des rechten Vorhofs (RA) bei normaler Funktion des linken Ventrikels (LV) (  Abb. 1A  ). Die Trikuspidalklappe war nicht gut darstellbar, und der systolische Druck im rechten Ventrikel (RVSP) konnte nicht bestimmt werden. Ihr BNP-Wert war mit 286 pg/ml erhöht (Referenzbereich < 100 pg/ml). Die CT-Untersuchung des Thorax zeigte eine vergrößerte Pulmonalarterie (4,2 cm) sowie Milchglasinfiltrate und periphere subpleurale retikuläre Muster mit Honigwabenstruktur in basaler Verteilung (  Abb. 1B  ). Die im 6-Minuten-Gehtest zurückgelegte Strecke betrug 275 m, die niedrigste Sauerstoffsättigung lag bei 89 % unter Raumluft, und die Herzfrequenz erholte sich auf 10 Schläge/min.Abbildung 1.

Erste diagnostische Untersuchungen. Repräsentative Bilder: (A) transthorakale Echokardiographie (apikale Vierkammeransicht) mit Darstellung einer Vergrößerung des rechten Vorhofs (RA) und des rechten Ventrikels (RV) sowie ( hochauflösende Thorax-CT mit Darstellung basalständiger Milchglasinfiltrate und peripherer subpleuraler retikulärer Strukturen mit Honigwabenmuster. LA = linker Vorhof; LV = linker Ventrikel; RA = rechter Vorhof; RV = rechter Ventrikel.Interpretation der diagnostischen TestsDie mit interstitiellen Lungenerkrankungen (ILD) assoziierte pulmonale Hypertonie (PH) tritt bei einer heterogenen Gruppe fibrotischer Lungenparenchymerkrankungen auf, darunter idiopathische Lungenfibrose (IPF), kombinierte Lungenfibrose mit Emphysem (CPFE) und Bindegewebs-assoziierte ILD.  ^1,2  Die Prävalenz der PH variiert stark in Abhängigkeit von der zugrunde liegenden ILD-Ursache und -Schwere sowie vom Zeitpunkt und der Methode des Screenings. Dennoch gilt eine schwere PH als selten und tritt bei 5–10 % der Patienten mit fibrotischer ILD auf.  ^2,3,4 CPFE stellt möglicherweise eine Ausnahme dar, da hier bis zu die Hälfte aller Patienten mit CPFE von PH betroffen sein kann und eine schwere PH häufiger auftritt als bei anderen fibrotischen ILD.  ⁵ Die Entwicklung einer interstitiellen Lungenerkrankung mit pulmonaler Hypertonie (ILD-PH) ist mit einer signifikant erhöhten Morbidität und Mortalität im Vergleich zu einer isolierten interstitiellen Lungenerkrankung (ILD) oder einer isolierten pulmonalen Hypertonie (PH) verbunden.  ^2,3,4  Patienten  mit  ILD  -  PH haben eine deutlich schlechtere Prognose als vergleichbare Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) ohne ILD; Schätzungen zufolge ist ihre Mortalität mehr als dreimal so hoch wie bei PAH.³ Ebenso ist die Mortalität bei Patienten mit ILD-PH deutlich höher als bei Patienten mit isolierter ILD, unabhängig von der Ursache der zugrunde liegenden ILD.  ^2,4  Zusammengenommen macht diese erhebliche klinische Belastung die Entwicklung einer ILD-PH zu einem schwerwiegenden Ereignis bei Patienten mit ILD,¹ das leider mit einer ungünstigen Langzeitprognose einhergeht.Da Patienten mit interstitieller Lungenerkrankung (ILD) ein erhöhtes Risiko für verschiedene Formen der pulmonalen Hypertonie (PH) aufweisen, erfordert eine präzise Diagnose den Ausschluss anderer potenzieller Ursachen der PH (  Abb. 2  ). Aufgrund häufiger Risikofaktoren wie Rauchen und höherem Alter weisen Patienten mit ILD oft eine hohe Prävalenz assoziierter kardiovaskulärer Komorbiditäten wie koronare Herzkrankheit, Herzinsuffizienz (systolisch und diastolisch), Herzklappenerkrankungen, Vorhofflimmern und schlafbezogene Atmungsstörungen auf.⁶  Diese Faktoren erhöhen das Risiko für PH im Zusammenhang mit linksseitigen Herzerkrankungen. Patienten mit ILD haben zudem ein erhöhtes Risiko für venöse Thromboembolien, was sie für eine chronische thromboembolische pulmonale Hypertonie prädisponiert.⁷ Darüber hinaus können sie an einer Bindegewebserkrankung oder einer HIV-Infektion leiden, ^8,9  welche unabhängige Risikofaktoren für die Entwicklung einer pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH) darstellen. Daher ist eine umfassende Anamnese unerlässlich, um eine präzise Diagnose zu gewährleisten und eine optimale Behandlung der ILD-assoziierten PH zu ermöglichen. Die Überweisung an ein spezialisiertes PH-Zentrum zur Unterstützung bei der Durchführung und Interpretation wichtiger diagnostischer Tests kann hilfreich sein.Abbildung 2.

Diagnostische Abklärung der interstitiellen Lungenerkrankung mit pulmonaler Hypertonie (ILD-PH). 6MWT = 6-Minuten-Gehtest; CTEPH = chronische thromboembolische pulmonale Hypertonie; CTPA = CT-Pulmonalisangiographie; DLCO = Diffusionskapazität für Kohlenmonoxid; ILD = interstitielle Lungenerkrankung; LV = linker Ventrikel; LVEDP = linksventrikulärer enddiastolischer Druck; PA = Pulmonalarterie; PH = pulmonale Hypertonie; PFT = Lungenfunktionsprüfung; RHC = Rechtsherzkatheteruntersuchung; RV = rechter Ventrikel; TAPSE = trikuspidale Annulus-Exkursion in der Systole; TR = Trikuspidalklappeninsuffizienz; TTE = transthorakale Echokardiographie.˙V/˙Q= Ventilations-Perfusions-System. Das Screening auf pulmonale Hypertonie (PH) mittels transthorakaler  Echokardiographie (TTE) kann bei Patienten mit interstitieller Lungenerkrankung (ILD) aufgrund schlechter Schallfenster und eingeschränkter Charakterisierung des Trikuspidalklappeninsuffizienz-Jets schwierig sein, wodurch der rechtsventrikuläre systolische Druck (RVSP) bei bis zu 50 % der Patienten nicht messbar ist.² Selbst bei guter Visualisierung des Regurgitationsjets besteht zudem eine geringe Korrelation zwischen dem geschätzten RVSP und dem hämodynamisch gemessenen systolischen Pulmonalarteriendruck, was den Nutzen des TTE-Screenings auf PH bei Patienten mit ILD weiter einschränkt.¹⁰  Das  Vorliegen einer abnormalen rechtsseitigen Herzmorphologie (Dilatation des rechten Vorhofs mit einer Fläche >18 cm² , Dilatation des rechten Ventrikels, enddiastolisches Verhältnis des rechten zum linken Ventrikel >1, linksventrikulärer Exzentrizitätsindex >1,1) oder einer rechtsventrikulären Dysfunktion (subjektiv beurteilt oder objektiv quantifiziert durch die systolische Exkursion des Trikuspidalklappenrings oder die fraktionelle Flächenänderung des rechten Ventrikels) erhöht die Wahrscheinlichkeit einer schweren PH.  1  ,  2  ,  11  CT-Bildgebungsbefunde, die auf eine pulmonale Hypertonie hindeuten (erweiterte Pulmonalarterie > 2,9 cm, Verhältnis des Pulmonalarterien- zum Aortendurchmesser > 1, Dilatation und Hypertrophie des rechten Ventrikels), können ebenfalls hilfreich sein.  1  ,  2 Plasma-BNP oder N-terminales Pro-BNP sind etablierte Biomarker, die sowohl mit dem pulmonalarteriellen Druck als auch mit der Mortalität bei PAH korrelieren^1,12  und  beim Screening auf PH bei ILD hilfreich sein können. Leider sind sie unspezifisch und können im Zusammenhang mit einer zugrunde liegenden Linksherzinsuffizienz, Niereninsuffizienz oder ILD-Exazerbationen erhöht sein.  ^13,14 Die Ergebnisse von Lungenfunktionsprüfungen (PFTs) und 6 - Minuten-Gehtests  ( 6MWTs) können hilfreich sein  ,  um den Verdacht auf eine zugrunde liegende pulmonale Hypertonie (PH) bei Patienten mit interstitieller Lungenerkrankung (ILD) zu erhärten.^15,16,17,18  Muster  wie ein isolierter Abfall der Diffusionskapazität für Kohlenmonoxid ( DLCO) bei erhaltener forcierter Vitalkapazität ( FVC) oder ein Anstieg des FVC/DLCO - Quotienten im Verlauf wiederholter PFTs oder eine Verschlechterung der Gehstrecke, der Sauerstoffsättigung oder der Herzfrequenzerholung bei wiederholten 6MWTs sollten den Verdacht auf eine ILD-bedingte PH begründen und weitere Untersuchungen veranlassen.Lungenfunktionsprüfungen (PFTs) sind zwar wertvoll zur Quantifizierung des Schweregrades restriktiver Lungenerkrankungen bei interstitiellen Lungenerkrankungen (ILD), reichen aber allein nicht aus, um eine signifikante parenchymale Lungenbeteiligung auszuschließen. Patienten mit chronischer Lungenemphysem-Emphysem-Erkrankung (CPFE) weisen häufig erhaltene oder „pseudonormalisierte“ Lungenvolumina auf (oft mit deutlicher Reduktion der Diffusionskapazität für Kohlendioxid [ DLCO] ), bedingt durch die gleichzeitige Restriktion aufgrund der ILD und die Hyperinflation durch das Emphysem .¹⁹  Zur genauen Beurteilung und Phänotypisierung der zugrunde liegenden parenchymalen Lungenerkrankung wird eine hochauflösende Computertomographie (HRCT) empfohlen.  ^2,20,21  Es ist wichtig zu beachten, dass akute Exazerbationen einer ILD zu Hypoxämie oder Hyperkapnie führen und den pulmonalarteriellen Druck aufgrund einer pulmonalen Vasokonstriktion vorübergehend erhöhen können. Daher sollte die Abklärung zum Nachweis einer ILD - bedingten pulmonalen Hypertonie (ILD-PH) bei klinisch stabilen Patienten erfolgen. ^22,23 In den letzten Jahren wurden Anstrengungen unternommen, multimodale Screening-Instrumente für interstitielle Lungenerkrankungen mit pulmonaler Hypertonie (ILD-PH) zu entwickeln, die verschiedene Variablen kombinieren. Schwellenwerte und Vorhersagegenauigkeit können jedoch je nach Ursache der ILD variieren. ^11,17,24,25  Beispielsweise  kann  die Kombination von transthorakaler Echokardiographie (TTE) und Thorax-Computertomographie (CT) helfen , das Vorhandensein und den Schweregrad einer rechtsseitigen Herzerkrankung zu beurteilen und gleichzeitig Art und Ausmaß der ILD zu charakterisieren. Dies verbessert das Screening und die Charakterisierung von ILD-PH. ^15,24 Speziell bei idiopathischer Lungenfibrose (IPF) wurden mehrere Screening-Instrumente entwickelt und in großen Kohorten validiert, die den  6-Minuten-  Gehtest (6MWT), die Lungenfunktionsprüfung (PFT) und die Pulsoximetrie einbeziehen. ^26,27  Diese können als Screening-Instrument für ILD-PH hilfreich sein. Allerdings sind diese Instrumente für andere ILD-Typen noch nicht validiert; daher ist ihr Nutzen für das Screening von ILD-PH außerhalb der IPF weniger klar.Im vorliegenden Fall geben mehrere Befunde Anlass zur Sorge hinsichtlich einer zugrunde liegenden pulmonalen Hypertonie (PH): zunehmende Belastungsdyspnoe, eine scheinbar nicht im Verhältnis zum Ausmaß der Restriktion stehende Einschränkung der Diffusionskapazität für Kohlenmonoxid (DLCO) in der Lungenfunktionsprüfung, eine vergrößerte Pulmonalarterie im Thorax-CT, eine Dilatation der rechten Herzkammern in der transthorakalen Echokardiographie (TTE) und erhöhte BNP-Plasmaspiegel. Da einige Untersuchungen jedoch möglicherweise während einer postviralen Exazerbation ihrer zugrunde liegenden interstitiellen Lungenerkrankung (ILD) durchgeführt wurden, sollten die TTE und der 6-Minuten-Gehtest (6MWT) dieser Patientin nach Abklingen der ILD-Exazerbation wiederholt werden.Fall, Teil 2Angesichts der akuten Verschlechterung der Dyspnoe, der Milchglasinfiltrate im Rahmen eines wahrscheinlichen Musters einer gewöhnlichen interstitiellen Pneumonie (UIP) im Thorax-CT und des Fehlens einer gleichzeitigen Exazerbation der Herzinsuffizienz wurde bei der Patientin eine akute Exazerbation einer interstitiellen Lungenerkrankung (ILD) diagnostiziert und mit oralen Glukokortikoiden sowie empirischen Antibiotika behandelt.²⁸  Ein immunologischer Test auf antinukleäre Antikörper (ANA) war mit einem Titer von 1:80 schwach positiv, die Serologie für Bindegewebserkrankungen jedoch negativ. Auch ein Hypersensitivitätstest war negativ, und die Anamnese hinsichtlich Umweltexpositionen ergab keine Auffälligkeiten. Da ein Kontroll-CT eine Rückbildung der Milchglasinfiltrate, aber das Fortbestehen des zugrunde liegenden wahrscheinlichen UIP-Musters zeigte, wurde die Patientin klinisch mit idiopathischer Lungenfibrose (IPF) diagnostiziert und eine antifibrotische Therapie eingeleitet. Sie berichtete von einer leichten Besserung ihrer Belastungsdyspnoe und konnte nun 325 m bei Raumluft gehen, wobei die Sauerstoffsättigung maximal auf 90 % sank. Aufgrund der TTE-Befunde und des weiterhin bestehenden klinischen Verdachts auf pulmonale Hypertonie wurde sie zur weiteren Abklärung an ein Zentrum für pulmonale Hypertonie überwiesen.Die Ergebnisse der körperlichen Untersuchung blieben unverändert. Eine erneute transthorakale Echokardiographie (TTE) zeigte eine persistierende Dilatation des rechten Vorhofs und des rechten Ventrikels mit subjektiver Rechtsherzinsuffizienz. Der BNP-Wert blieb mit 215 pg/ml erhöht. Eine Ventilations-Perfusions-Szintigraphie ergab multiple Perfusionsdefekte, die mit den im Thorax-CT sichtbaren pulmonalen Parenchymveränderungen übereinstimmten. HIV- und Hepatitis-C-Virus-Antikörper waren negativ.Interpretation weiterer diagnostischer TestsTrotz Besserung nach Behandlung einer ILD-Exazerbation bestand weiterhin der Verdacht auf eine zugrundeliegende pulmonale Hypertonie (PH). Das PH-Zentrum empfahl daher eine weiterführende Diagnostik mittels Rechtsherzkatheteruntersuchung (RHK).Aufgrund des höheren Alters und häufiger kardiovaskulärer Begleiterkrankungen weisen etwa 20 % der Patienten mit ILD-PH eine postkapilläre oder eine kombinierte prä- und postkapilläre PH auf.²⁹  Bei Patienten mit Verdacht auf eine begleitende linksseitige Herzerkrankung (multiple kardiovaskuläre Begleiterkrankungen, fortgeschrittenes Alter oder TTE-Befunde einer Vergrößerung des linken Vorhofs, einer linksventrikulären Hypertrophie oder diastolischen Dysfunktion oder eines erhöhten E/e'-Verhältnisses) kann ein Provokationstest (mittels Flüssigkeits- oder Belastungstest) erforderlich sein, um eine postkapilläre PH nachzuweisen.  ^30,31  Obwohl ein Flüssigkeitstest in der Praxis einfacher durchzuführen ist, hat er seine Grenzen, und Provokationsmanöver wurden in der ILD-PH-Population nicht spezifisch validiert.Obwohl eine präzise Messung des pulmonalkapillären Verschlussdrucks (PCWP) ideal wäre, kann dies bei Patienten mit interstitieller Lungenerkrankung (ILD) und erheblichen respiratorischen Schwankungen des intrathorakalen Drucks schwierig sein.³²  Die Messung der Sauerstoffsättigung im Blut über einen Pulmonalarterienkatheter zur Bestätigung der korrekten Katheterlage und die Mittelung des PCWP über mehrere Atemzyklen (anstatt endexspiratorischer Messungen) können hilfreich sein, jedoch kann eine Diskrepanz zwischen gemessenem und „wahrem“ effektivem Verschlussdruck bestehen bleiben.^{2  ,  33  ,  34} Daher kann in Fällen, in denen die Genauigkeit des PCWP fraglich ist oder eine zuverlässige Wellenform schwer zu erfassen ist, die Messung des linksventrikulären enddiastolischen Drucks bei Patienten mit ILD, insbesondere bei Verdacht auf postkapilläre pulmonale Hypertonie (PH), aufschlussreich sein. Ein Vasoreaktivitätstest wird in der Diagnostik der ILD-bedingten PH nicht empfohlen.Fall, Teil 3Die Rechtsherzkatheteruntersuchung ergab einen rechtsatrialen Druck von 11 mmHg, einen Pulmonalarteriendruck von 67/23 mmHg und einen mittleren Pulmonalarteriendruck (mPAP) von 38 mmHg. Der über den Atemzyklus gemittelte pulmonalkapilläre Verschlussdruck (PCWP) betrug 10 mmHg (bestätigt durch die Sauerstoffsättigung in Wedge-Position), das Herzzeitvolumen (gemessen mittels Thermodilution) lag bei 4,4 l/min, der Herzindex bei 2,6 l/min/m² und der berechnete pulmonale Gefäßwiderstand (PVR) bei 6,4 Wood-Einheiten (WU).ManagementansatzBasierend auf der aktuellsten Definition für präkapilläre PAH (mPAP > 20 mmHg, PCWP ≤ 15 mmHg, PVR > 2 WU) im Kontext einer fibrotischen interstitiellen Lungenerkrankung (ILD) wurde die Diagnose einer interstitiellen Lungenerkrankung mit pulmonaler Hypertonie (ILD-PH) gestellt. Bei Patienten mit ILD-PH ist die Behandlung der zugrunde liegenden Lungenerkrankung von größter Bedeutung und bleibt unabhängig vom Vorliegen einer pulmonalen Hypertonie (PH) unerlässlich (  Abb. 3  ). Da alle Patienten mit ILD-PH sowohl auf ihre Eignung für eine Lungentransplantation als auch auf die Teilnahme an klinischen Studien geprüft werden sollten, wird die Überweisung an ein spezialisiertes Zentrum für pulmonale Hypertonie (sofern nicht bereits erfolgt) dringend empfohlen.Abbildung 3.

Management der ILD-PH. Abkürzungen: CPFE = kombinierte Lungenfibrose mit Emphysem; ERA = Endothelin-Rezeptorantagonist; ILD = interstitielle Lungenerkrankung; iTRE = inhalatives Treprostinil; mPAP = mittlerer pulmonalarterieller Druck; PCWP = pulmonaler Kapillarverschlussdruck; PDE-5i = Phosphodiesterase-5-Hemmer; PH = pulmonale Hypertonie; PVR = pulmonaler Gefäßwiderstand; sGC = Stimulator der löslichen Guanylatzyklase; SQ = subkutan; WU = Wood-Einheiten.Die Eckpfeiler der ILD-Therapie umfassen Raucherentwöhnung, Sauerstoffgabe (bei Hypoxämie in Ruhe, bei Belastung oder im Schlaf), immunsuppressive und antifibrotische Therapie (falls indiziert), Inhalatoren bei begleitender obstruktiver Lungenerkrankung, nichtinvasive Beatmung bei schlafbezogenen Atmungsstörungen und chronischer Hyperkapnie (falls indiziert), pulmonale Rehabilitation, Impfungen gegen Atemwegserkrankungen und die Abklärung einer Lungentransplantation.  ^1,2  Darüber hinaus sollte eine Flüssigkeitsüberladung mit Diuretika behandelt werden. Diese Aspekte der Behandlung sollten bei der gleichzeitigen Therapie der pulmonalen Hypertonie berücksichtigt werden.Bei der Erwägung einer PH-Therapie bei Patienten mit ILD-PH liegen nur wenige Daten aus randomisierten kontrollierten Studien vor, die Patienten mit hämodynamisch diagnostizierter PH (mPAP ≥ 25 mmHg und PVR > 3 WU) einschlossen. Es gibt keine Daten, die eine Behandlung bei Patienten mit „milderer“ PH (mPAP 21–24 mmHg; PVR 2–3 WU) unterstützen.  ^1,2Die RISE-IIP-Studie (Riociguat for Idiopathic Interstitial Pneumonia Associated Pulmonary Hypertension) randomisierte eine Kohorte von Patienten mit idiopathischer interstitieller Pneumonie (IIP) und pulmonaler Hypertonie (PH) (überwiegend mit idiopathischer Lungenfibrose (IPF), insbesondere unter Ausschluss von Patienten mit interstitieller Lungenerkrankung im Zusammenhang mit Bindegewebserkrankungen) auf den löslichen Guanylatzyklase-Stimulator Riociguat oder Placebo. Die Studie wurde jedoch aufgrund schwerwiegender unerwünschter Ereignisse und einer höheren Mortalität im Behandlungsarm vorzeitig abgebrochen.  ³⁵  Eine nachfolgende Post-hoc-Analyse deutete darauf hin, dass die Mortalitätsereignisse möglicherweise durch Patienten mit chronischer Lungenfibrose (CPFE) und einem im Vergleich zur Lungenfibrose stärker ausgeprägten Emphysem im radiologischen Befund bedingt waren.³⁶ Ebenso wurde die ARTEMIS-Studie, in der Patienten mit IPF randomisiert auf den Endothelin-Rezeptorantagonisten Ambrisentan oder Placebo untersucht wurden, aufgrund eines erhöhten Risikos für stationäre Aufenthalte aufgrund von Atemwegserkrankungen und Krankheitsprogression im Behandlungsarm vorzeitig abgebrochen. Eine Subgruppenanalyse, die auf Patienten mit IPF-PH beschränkt war, zeigte ähnliche Hinweise auf ein schädliches Wirkungsrisiko durch Ambrisentan. Auf Grundlage dieser Studien werden lösliche Guanylatzyklase-Stimulatoren und Endothelinrezeptor-Antagonisten gemäß den aktuellen Leitlinien nicht zur Behandlung von IIP-PH bzw. IPF-PH empfohlen  .  ^1,2 Die bisher größte Studie zu interstitieller Lungenerkrankung und pulmonaler Hypertonie (ILD-PH) und die beste Evidenz für die Behandlung dieser Erkrankung stammen aus der INCREASE-Studie (Inhaled Treprostinil in Pulmonary Hypertension Due to Interstitial Lung Disease).³⁸  In dieser Studie wurden Patienten mit idiopathischen interstitiellen Pneumonien wie IPF (ca. 50 %), ILD im Zusammenhang mit Bindegewebserkrankungen (ca. 25 %) und CPFE (ca. 25 %) im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder inhalatives Treprostinil (iTRE) oder Placebo. Die Behandlung mit iTRE verbesserte nicht nur die funktionelle Kapazität, gemessen anhand der 6-Minuten-Gehstrecke (6MWT), sondern senkte auch die BNP-Werte und reduzierte die klinische Verschlechterung. Vordefinierte Analysen zeigten, dass der größte Nutzen bei Teilnehmern beobachtet wurde, die mindestens neun Atemzüge viermal täglich inhalierten und einen pulmonalen Gefäßwiderstand (PVR) von ≥ 4 WU zu Studienbeginn aufwiesen. Post-hoc-Analysen deuteten zudem darauf hin, dass die iTRE-Behandlung die Lungenfunktion (FVC) stabilisierte und das Risiko von ILD-Exazerbationen und klinischer Verschlechterung im Vergleich zu Placebo verringerte.  39  ,  40  ,  41 Bei der Behandlung von CPFE-PH sollte ein individueller Ansatz verfolgt werden. Vorab festgelegte Analysen der INCREASE-Studie zeigten, dass Patienten mit CPFE-PH nicht denselben Nutzen im 6-Minuten-Gehtest (6MWT) erzielten wie Patienten mit anderen Formen der interstitiellen Lungenerkrankung (ILD).³⁸  Eine nicht-vorab festgelegte Post-hoc-Analyse ergab jedoch, dass Patienten mit CPFE-PH nach Erreichen des primären Endpunkts weniger Krankheitsprogressionen aufwiesen, was darauf hindeutet, dass der therapeutische Nutzen in allen untersuchten ILD-Subgruppen erhalten bleibt.^38,40  Im  Gegensatz dazu wurde die PERFECT-Studie (Inhaled Treprostinil in Pulmonary Hypertension Associated With COPD), in der Teilnehmer mit COPD und PH randomisiert entweder iTRE oder Placebo erhielten, aufgrund eines erhöhten Risikos für schwerwiegende unerwünschte Ereignisse und Mortalität in der Behandlungsgruppe vorzeitig abgebrochen, insbesondere bei Patienten mit einer DLCO < 25 % des Sollwerts.  42  Unter Berücksichtigung dieser Daten aus PERFECT und INCREASE empfehlen wir, iTRE Patienten mit CPFE mit einem überwiegend fibrotischen Phänotyp und begrenztem Emphysem vorzubehalten und bei Patienten mit einer hohen Emphysembelastung von iTRE abzuraten.Abgesehen von iTRE wurde die parenterale Prostacyclintherapie in Fallberichten und kleineren Fallserien als Behandlungsmöglichkeit für ILD-PH mit signifikanter Rechtsherzinsuffizienz beschrieben.^43,44  Wenn  eine parenterale Prostacyclintherapie erwogen wird, sollte diese individuell in erfahrenen PH-Zentren nach einem ausführlichen und angemessenen Aufklärungsgespräch mit dem Patienten über Risiken und Nutzen erfolgen. Angesichts ihrer Bedeutung als Eckpfeiler der ILD-PH-Therapie sollte eine Lungentransplantation bei allen Patienten mit ILD-PH in Betracht gezogen werden, insbesondere bei solchen, deren Zustand auf Standardtherapien nicht anspricht und für die alternative Therapien wie parenterale Prostacycline erwogen werden.Weltweit sind Phosphodiesterase-5-Hemmer (PDE-5-Hemmer; Sildenafil und Tadalafil) die am leichtesten zugänglichen und kostengünstigsten Medikamente gegen pulmonale Hypertonie (PH). Retrospektive Studien, Registeranalysen und Metaanalysen deuten darauf hin, dass eine PDE-5-Hemmer-Therapie die Hämodynamik und das Überleben von Patienten mit interstitieller Lungenerkrankung und pulmonaler Hypertonie (ILD-PH) mit signifikanter PH (PVR > 5 WU) verbessern kann.^45,46,47  Da  keine  randomisierten kontrollierten Studien zur PDE-5-Hemmer-Therapie bei ILD-PH vorliegen, empfehlen die aktuellen Leitlinien eine PDE-5-Hemmer-Therapie bei Patienten mit ILD-PH , wenn keine iTRE-Therapie verfügbar ist. Die Therapie sollte individuell, nach ausführlicher Beratung des Patienten und unter sorgfältiger Überwachung der Nebenwirkungen erfolgen.  ^1,2 Bei der Betrachtung von ILD-PH ist zu beachten, dass manche Patienten eine relativ milde ILD, aber eine signifikante PH aufweisen. Daten aus den Registern COMPERA (Comparative, Prospective Registry of Newly Initiated Therapies for Pulmonary Hypertension) und ASPIRE (Assessing the Spectrum of Pulmonary Hypertension Identified at a Referral Center) beschreiben diese Patientenkohorte, bei der mutmaßlich eine idiopathische pulmonale arterielle Hypertonie (IPAH) diagnostiziert wurde, die aber im CT interstitielle Lungenveränderungen zeigt. Deren Krankheitsverlauf ähnelt dem von Patienten mit ILD-PH.  ^{21  ,  48  ,  49}  Diese Patienten sind typischerweise älter und männlich, weisen eine niedrigere DLCO auf und rauchen häufiger als Patienten mit IPAH. Da es keine standardisierte Definition für eine „milde“ ILD gibt (Schwellenwerte von < 20 % Fibrose im Thorax-CT oder FVC > 70 % wurden vorgeschlagen) und die Definition je nach ILD-Ursache variieren kann, ist diese Erkrankung sowohl in der Diagnose als auch in der Behandlung eine Herausforderung. Darüber hinaus deuten aktuelle Registerstudien darauf hin, dass diese Patienten im Vergleich zu Patienten mit IPAH ein schlechtes Ansprechen auf die Behandlung zeigen.  ²¹  Unserer Meinung nach sollten diese Patienten zur Behandlung an ein PH-Zentrum überwiesen werden. Angesichts ihrer hohen Morbidität und Mortalität und mangels weiterer Daten zu Prognose und Management orientiert sich unser Behandlungsansatz bei Patienten mit „milder“ ILD und signifikanter PH an bestehenden PAH-Behandlungsalgorithmen, mit leichten Modifikationen zur Berücksichtigung der zugrunde liegenden ILD: Vermeidung von Endothelinrezeptorantagonisten und Stimulatoren der löslichen Guanylatzyklase, gleichzeitige Überweisung zur Prüfung einer Lungentransplantation bei geeigneten Patienten und Überweisung zur Palliativversorgung bei Patienten, die nicht für eine Transplantation geeignet sind.² Fall, Teil 4Bei Anwendung dieser Erkenntnisse auf diese Patientin stellen wir eine interstitielle Lungenerkrankung mit pulmonaler Hypertonie (ILD-PH) und überwiegend fibrotischem Phänotyp fest, die für eine iTRE-Therapie geeignet ist. Im Falle einer weiteren Verschlechterung könnte nach Abwägung von Risiken und Nutzen mit der Patientin die zusätzliche Gabe eines PDE-5-Inhibitors erwogen werden. Angesichts der hohen Mortalität von Patienten mit ILD-PH und in Anbetracht des Alters dieser Patientin sowie des Fehlens relevanter Begleiterkrankungen sollte sie zudem zur pulmonalen Rehabilitation und zur weiteren Abklärung an ein Lungentransplantationszentrum überwiesen werden.Es ist wichtig zu verstehen, dass der hier vorgestellte Fall bewusst vereinfacht dargestellt wurde, um die Vorgehensweise bei Patienten mit Verdacht auf interstitielle Lungenerkrankung mit pulmonaler Hypertonie (ILD-PH) zu verdeutlichen. In der klinischen Praxis, wo die Krankheitsbilder oft differenzierter und komplexer sind und eine pulmonale Hypertonie nur subtiler erkennbar ist, können eine frühzeitige Konsultation und Überweisung an ein spezialisiertes PH-Zentrum von unschätzbarem Wert sein, um eine präzise Untersuchung, Diagnose und Behandlung dieser komplexen Patienten zu gewährleisten. 
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