Levosimendan von Tenax scheitert in der Phase-III-Studie LEVEL bei PH-HFpEF

allsci.com/news/clinical-trials/levosime...primary/Levosimendan von Tenax scheitert in der Phase-III-Studie LEVEL bei PH-HFpEFTenax Therapeutics (Nasdaq: TENX)  gab  am 10. August bekannt, dass die Phase-III  -Studie LEVEL  mit  Levosimendan  ihren primären Endpunkt – die Verbesserung der Sechs-Minuten-Gehstrecke (6MWD) im Vergleich zu Placebo – bei Patienten mit pulmonaler Hypertonie aufgrund von Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion (PH-HFpEF) nicht erreicht hat. Auch der wichtigste sekundäre Endpunkt, die Verbesserung des Gesamtsymptom-Scores im Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ), wurde nicht erreicht.Levosimendan ist ein Kalziumsensitizer und ATP-sensitiver Kaliumkanalaktivator, der die Kontraktilität des Herzens verbessern und den pulmonalen Gefäßwiderstand senken soll, ohne den intrazellulären Kalziumspiegel zu erhöhen. An der doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Studie mit 241 Patienten nahmen Patienten an 41 Studienzentren in den USA und Kanada teil. In Woche 12 betrug der mittlere Unterschied (Methode der kleinsten Quadrate) der 6-Minuten-Gehstrecke (6MWD) zwischen der Gruppe mit oralem Levosimendan und der Placebogruppe 3,5 Meter (p=0,63). Dieser Wert lag deutlich unter der angestrebten Verbesserung von 25 Metern, die in der Studie nachgewiesen werden sollte. Der KCCQ-Gesamtsymptomscore war in beiden Gruppen nahezu identisch.Trotz des insgesamt verfehlten Ziels verwies Tenax auf Biomarker-, hämodynamische und Subgruppenbefunde, die nach eigenen Angaben eine überarbeitete Entwicklungsstrategie ermöglichen könnten. In der Gesamtstudienpopulation führte die Behandlung zu einer 49 % stärkeren Reduktion des N-terminalen Pro-B-Typ-natriuretischen Peptids (NT-proBNP) im Vergleich zu Placebo (nominaler p-Wert < 0,0001) und zu einer Senkung des rechtsventrikulären systolischen Drucks um 3,5 mmHg, gemessen mittels Echokardiographie (nominaler p-Wert = 0,0045). In einer vordefinierten Subgruppe von Patienten mit einer 6-Minuten-Gehstrecke (6MWD) unterhalb des Studienmedians von 333 Metern – was ein fortgeschritteneres Krankheitsstadium widerspiegelt – betrug der Behandlungsunterschied 26,3 Meter (95 %-KI 6,0–46,7; nominaler p-Wert = 0,0112). Eine Post-hoc-Quartilsanalyse zeigte, dass der Behandlungseffekt mit zunehmender körperlicher Belastbarkeit zu Studienbeginn kontinuierlich abnahm, von +32,4 Metern im niedrigsten Quartil bis -27,3 Metern im höchsten. Tenax führte das insgesamt verfehlte Ziel auf die Rekrutierung einer Patientenpopulation zurück, die zu viele Patienten mit weniger schwerer Erkrankung umfasste. Nebenwirkungen traten bei 86,7 % der mit Levosimendan behandelten Patienten auf, verglichen mit 71,9 % unter Placebo. Schwere Nebenwirkungen traten jedoch in beiden Gruppen in etwa 11 % der Fälle auf.Derzeit ist kein Medikament speziell für PH-HFpEF zugelassen. Die zugelassene Standardtherapie behandelt die zugrunde liegende HFpEF und nicht die pulmonale Gefäßkomponente. Zu den Wirkstoffen gehören Jardiance (Empagliflozin) von Boehringer Ingelheim und Eli Lilly, Farxiga (Dapagliflozin) von AstraZeneca, Entresto (Sacubitril/Valsartan) von Novartis und Kerendia (Finerenon) von Bayer. Winrevair (Sotatercept) von Merck, ein Activin-Signalweg-Inhibitor, der für die pulmonale arterielle Hypertonie zugelassen ist, berichtete Anfang 2026 über positive Phase-II-Daten zur kombinierten post- und präkapillären pulmonalen Hypertonie, ist aber noch nicht für PH-HFpEF zugelassen.Der NT-proBNP-Wert ist das analytisch auffälligste Element der Daten. Eine Reduktion um 49 % im Vergleich zu Placebo übertrifft die in früheren HFpEF-Studien mit zugelassenen Medikamenten beobachteten Werte und ging laut Sanjiv Shah von der Northwestern University, dem Hauptprüfarzt von Tenax, mit echokardiografischen Verbesserungen in mehreren strukturellen und funktionellen Herzparametern einher. Ob sich diese biologischen Effekte in einem größeren Patientenkollektiv auch klinisch bewähren, ist die zentrale Frage, der sich das Unternehmen nun stellen muss.

 Tenax plant, ein Treffen der Kategorie C mit der FDA zu beantragen und parallel eine wissenschaftliche Konsultation mit der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) einzuleiten, um einen überarbeiteten Entwicklungsplan mit Fokus auf Patienten mit höherer Krankheitslast zu erörtern. Die zweite Zulassungsstudie  LEVEL-2  rekrutiert bereits weltweit Patienten; der Abschluss der Rekrutierung wird bis Ende 2027 erwartet. Tenax hatte zuvor mitgeteilt, dass die FDA einer einzelnen Phase-III-Studie mit einem p-Wert < 0,01 für die Einreichung eines Zulassungsantrags zugestimmt hat. Das Unternehmen beabsichtigt, die LEVEL-2-Population basierend auf den Subgruppenanalysen zu erweitern. Die vollständigen Ergebnisse von LEVEL-2 werden am 29. August auf dem Kongress der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie in München präsentiert.Die finnische Orion Corporation, die Tenax im Rahmen eines 2013 unterzeichneten Lizenzvertrags Levosimendan lizenziert hat, gab das Ergebnis als Insiderinformation an der Börse Helsinki bekannt. Orions intravenöse Levosimendan-Formulierung, die unter dem Namen Simdax vertrieben wird, ist in rund 60 Ländern zur Behandlung der akuten dekompensierten Herzinsuffizienz zugelassen, jedoch nicht in den USA oder Kanada. Die orale Formulierung befindet sich weiterhin in der klinischen Prüfung.