Sotatercept zur Reduktion der Prostacyclin-Infusionstherapie bei pulmonaler arte

Sotatercept zur Reduktion der Prostacyclin-Infusionstherapie bei pulmonaler arterieller Hypertonie: Ein Fallbericht
onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/pul2.70160ABSTRAKTDer Activin-Signalweg-Inhibitor Sotatercept wurde für die pulmonale arterielle Hypertonie (PAH) der Gruppe 1 zugelassen. Grundlage hierfür waren klinische Studien der Phasen 2 und 3, die signifikante Verbesserungen der primären Endpunkte zeigten: Reduktion des pulmonalen Gefäßwiderstands (PVR) und Steigerung der 6-Minuten-Gehstrecke (6MWD). Die Wirksamkeit und Sicherheit des Absetzens von Begleittherapien, einschließlich intravenöser Prostacycline, bei Patienten unter Sotatercept-Therapie sind jedoch derzeit nicht bekannt. Wir berichten hier über einen Patienten, der an den klinischen Studien mit Sotatercept (STELLAR/SOTERIA) teilnahm und während dieser Zeit von intravenösem Treprostinil auf Sotatercept umgestellt wurde. Subjektive, physiologische, echokardiographische und hämodynamische Daten nach 2,5 Jahren ohne intravenöse Therapie werden präsentiert. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass das Absetzen von intravenösem PGI2 bei einigen Patienten möglich sein könnte. Es bestehen jedoch weiterhin Fragen zur Dauerhaftigkeit des Therapieerfolgs und zu möglichen Langzeitnebenwirkungen. Sotatercept ist ein neuartiges Fusionsmolekül, das als Inhibitor der Activin-Signalübertragung wirkt und vermutlich das Gleichgewicht proliferativer Signale in den Pulmonalarterien wiederherstellt, wodurch Remodellierungsprozesse bei pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) der Gruppe 1 rückgängig gemacht werden. Klinische Studien mit Sotatercept zeigten signifikante Verbesserungen der pulmonalen Hämodynamik und der funktionellen Kapazität bei Patienten mit PAH der funktionellen Klasse II oder III, die zwei bis drei Begleittherapien erhielten [  1  ,  2  ] . Ob Begleittherapien, insbesondere Prostacyclin-Infusionen, nach Beginn der Sotatercept-Therapie reduziert werden können, ist für Patienten und ihre Angehörigen von großem Interesse, jedoch liegen hierzu nur wenige Informationen vor. Wir berichten hier über einen Patienten mit PAH der Gruppe 1, der 14 Monate nach Beginn der Sotatercept-Therapie die hochdosierte intravenöse (i.v.) Treprostinil-Therapie absetzen konnte und seitdem klinisch stabil ist.Dieser 56-jährige Patient erhielt 1997 die Diagnose einer schweren idiopathischen pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH) im Rahmen einer Autoimmunhepatitis, die im Alter von 14 Jahren mittels Leberbiopsie diagnostiziert worden war. Die letzte Leberbiopsie im Jahr 2022 zeigte eine Zirrhose Grad 1 im Stadium 4. Er leidet nicht an portaler Hypertonie. Zusätzlich hat er Morbus Crohn, der mit Ustekinumab behandelt wird, sowie eine mittelschwere obstruktive Schlafapnoe (AHI 28,6 laut Schlafuntersuchung von 2023). Er verträgt die CPAP-Therapie nicht und ist nicht an anderen Therapien interessiert. Nach der Diagnose der PAH begann er mit der intravenösen Gabe von Epoprostenol, woraufhin sich sein Zustand zunächst deutlich besserte. Im Jahr 2001 wechselte er aufgrund der größeren Bequemlichkeit (kleinere Pumpe, Vermeidung eines zentralen Zugangs, einfacheres Duschen) zur subkutanen Gabe. Allerdings traten bei ihm unerträgliche Schmerzen an der Injektionsstelle auf, die die Einnahme von Narkotika zur Schmerzlinderung erforderlich machten. Nachdem Sildenafil im Handel erhältlich war, stellte er schrittweise auf eine orale Sildenafil-Monotherapie (50 mg dreimal täglich) um und setzte die Behandlung mit sq tre im Jahr 2006 vollständig ab.Sein Zustand verbesserte sich anschließend gut, sodass nur zweimal jährlich Kontrolluntersuchungen erforderlich waren. Er erreichte bis Dezember 2013 eine funktionelle Klasse (FC) I und eine 6-Minuten-Gehstrecke (6MWD) im Bereich von 600 m. Dann verschlechterte sich seine Dyspnoe bei Belastung (DOE), es traten Beinödeme und Belastungssynkopen innerhalb weniger Wochen auf, und es wurde eine Rechtsherzinsuffizienz diagnostiziert (Tabelle   1  ). Er nahm die Treprostinil-Therapie wieder auf, diesmal intravenös, und die Rechtsherzinsuffizienz besserte sich rasch. Zum Zeitpunkt der Rechtsherzkatheteruntersuchung (RHK) konnte er keinen 6-Minuten-Gehtest absolvieren, aber innerhalb von drei Wochen hatte sich sein Zustand dramatisch verbessert – von FC IV auf FC II – und seine 6MWD erreichte wieder 610 m ( Tabelle   1  ). Im März 2014 wechselte er auf seinen Wunsch hin zu oralem Treprostinil, beginnend mit 7 mg dreimal täglich. Dies ging mit gastrointestinalen Nebenwirkungen und Kopfschmerzen einher. Nach neun Monaten, trotz aggressiver Dosistitration bis zu 11 mg dreimal täglich, der Grenze seiner Toleranz, entwickelte er erneut eine Rechtsherzinsuffizienz (Tabelle   1  , Dezember 2015). Die orale Treprostinil-Gabe wurde auf intravenöse Gabe umgestellt, woraufhin sich sein 6-Minuten-Gehtest innerhalb weniger Wochen erneut deutlich verbesserte. In den folgenden Jahren wurde die Treprostinil-Dosis schrittweise auf 280 ng/kg/min erhöht. Diese ungewöhnlich hohe Dosis war aufgrund der wiederholten Verschlechterung seiner Belastungsintoleranz alle paar Monate und der raschen Besserung nach Dosiserhöhungen erforderlich. Er verlor außerdem an Gewicht, von 73 kg im Jahr 2015 auf 62 kg im Jahr 2022. Zu den Nebenwirkungen zählten beidseitige Unterschenkelschmerzen, die nicht dosisabhängig waren, Müdigkeit und Durchfall (der möglicherweise auch mit seiner zugrunde liegenden Crohn-Krankheit zusammenhing).Tabelle 1. Pulmonale Hämodynamik aus seriellen Rechtsherzkatheteruntersuchungen, funktionelle Kapazität und echokardiographische Befunde.ParameterJanuar 1998 (Diagnose)Dezember 2013 (Folgeanfrage)Dezember 2015 (Folgeanfrage)Februar 2022 (STELLAR-Basislinie)August 2022 (STELLAR-Nachfolgeprojekt)Januar 2024 (SOTERIA-Nachfolgeprojekt)Juni–August 2024 (SOTERIA-Nachbeobachtung)November 2024 (SOTERIA-Nachfolgeprojekt)PAH-BehandlungNaivSildenafilSildenafil + orales TreprostinilSildenafil + intravenöses TreprostinilSildenafil + Treprostinil i.v. + SotaterceptSildenafil + Sotatercept + AmbrisentanSildenafil + Sotatercept + AmbrisentanSildenafil + Sotatercept + AmbrisentanmRAP (mmHg)81119325N / A7mPAP (mmHg)697270473138N / A38PAWP (mmHg)811159913N / A13CI (L/min/m²)2.32,542.053.233,372,61N / A4.0PVR (WU)14.212.714.86,854,916,43N / A3,74SvO2N / AN / A45 %67 %70 %69%N / A72 %NYHA-FunktionsklasseN / AIV  a IV  a IIIIIIIIII6MWD (Meter)N / A610  a 564  a 399  b 418  b 524548N / AWohnmobilgröße  a N / AStark erweitertStark erweitertStark erweitertMod. bis stark erweitertMäßig erweitertMäßig erweitertN / ARV-Funktion  a N / AStark reduziertStark reduziertStark reduziertMäßig reduziertMod. zu stark reduziertMäßig reduziertN / A

• Abkürzungen: 6MWD (Meter) = 6-Minuten-Gehstrecke, BNP (pg/ml) = natriuretisches Peptid des Gehirns, CO (l/min) = Herzzeitvolumen – gemessen mittels Thermodilution, CI (l/min/m² ) = Herzindex, mRAP (mmHg) = mittlerer rechtsatrialer Druck, mPAP (mmHg) = mittlerer pulmonalarterieller Druck, NYHA-Funktionsklasse = Funktionsklasse der New York Heart Association, PCWP (mmHg) = pulmonaler Kapillarverschlussdruck, PVR (WU) = pulmonaler Gefäßwiderstand (Wood-Einheiten), RV-Größe = Größe des rechten Ventrikels, RV-Funktion = Funktion des rechten Ventrikels, SvO2 = gemischtvenöse O2-Sättigung, gemessen aus der Pulmonalarterie während einer Rechtsherzkatheterisierung.
• a Als der Patient sich beiden Rechtsherzkathetern (RHC) im Zustand der Rechtsherzinsuffizienz unterzog, war er nicht in der Lage, den 6-Minuten-Gehtest (6MWT) durchzuführen. Der 6MWD im Zusammenhang mit diesen RHCs erfolgte mehrere Wochen später, als sich der Zustand des Patienten deutlich gebessert hatte. Zum Zeitpunkt des 6MWDs befand er sich in der funktionellen Klasse II. Auch die Echokardiografien wurden mit einem Abstand von bis zu mehreren Wochen zu den jeweiligen RHCs durchgeführt, sodass sich der hämodynamische Status des Patienten zwischen Echokardiografie und RHC deutlich verändert haben kann.
• b Die 6-Minuten-Gehstrecke während der Stellar-Studie war teilweise durch Müdigkeit und Beinschmerzen eingeschränkt.

 Im Februar 2022 wurde er in die STELLAR-Studie [  2  ] aufgenommen. Die initiale Rechtsherzkatheteruntersuchung (RHK) zeigte eine deutliche Verbesserung seiner Hämodynamik nach Wiederaufnahme der intravenösen Treprostinil-Gabe (Tabelle   1  ). Am Ende der STELLAR-Studie (24 Wochen) hatte sich die Hämodynamik weiter verbessert (Tabelle   1  , August 2022). Später stellte sich heraus, dass er der Sotatercept-Gruppe zugeteilt worden war. Im August 2022 wechselte er in die offene Verlängerungsstudie SOTERIA mit einer Treprostinil-Dosis von 280 ng/kg/min, die während der gesamten STELLAR-Studie stabil geblieben war. Aufgrund der deutlichen klinischen Besserung unter Sotatercept und des Wunsches des Patienten, die intravenöse Treprostinil-Therapie zu beenden, begann er im Oktober 2022, die Treprostinil-Dosis wöchentlich um 8 ng/kg/min zu reduzieren, bis er sie im April 2023 vollständig absetzte. Der Patient berichtete, dass seine Atemnot beim Bergaufgehen etwas stärker war, fühlte sich aber insgesamt deutlich besser, hatte weniger Müdigkeit und Beinschmerzen und konnte seinen aktiven Lebensstil, einschließlich Schwimmen und Radfahren, wieder aufnehmen. Bedenken hinsichtlich der Anwendung von Ambrisentan bei einem Patienten mit Leberzirrhose und Ausschlusskriterien für klinische Studien hatten unseren Therapiebeginn zunächst verzögert. Aufgrund unserer Vorarbeiten zu Ambrisentan bei Leberzirrhose [  3  ] ergänzten wir die Therapie jedoch im Dezember 2023 mit 5 mg täglich, um die orale Basistherapie zu optimieren, und titrierten die Dosis im Februar 2024 auf 10 mg täglich. Im Januar 2024 zeigte die Rechtsherzkatheteruntersuchung (RHC) einen leichten Anstieg des mittleren pulmonalarteriellen Drucks (MPAP) und des pulmonalen Gefäßwiderstands (PVR) im Vergleich zur Voruntersuchung. Die funktionelle Klasse (FC) blieb jedoch stabil bei II, und die 6-Minuten-Gehstrecke verbesserte sich (Tabelle   1  ). Die letzte Rechtsherzkatheteruntersuchung im November 2024 zeigte einen verbesserten Herzindex und PVR (Tabelle   1  ). Stand Juli 2025 benötigte der Patient keine Infusionstherapie mehr, die 6-Minuten-Gehstrecke betrug 588 m, und die FC lag bei II. Außerdem haben sich an seinem Rumpf und seinen Unterarmen neue Teleangiektasien entwickelt, und er leidet gelegentlich unter leichtem Nasenbluten.Dieser Fall zeigt, dass die zusätzliche Gabe von Sotatercept das Absetzen von intravenösem Treprostinil ermöglichte und anschließend zu einer mindestens 30-monatigen klinischen Stabilität führte. Alle vorherigen Versuche, bei diesem Patienten von der Infusion auf orales Treprostinil umzustellen, hatten eine Rechtsherzinsuffizienz zur Folge. Nach dem Absetzen von Treprostinil verschlechterte sich die Belastungsdyspnoe leicht, allerdings mit einer Verbesserung der 6-Minuten-Gehstrecke. Auch der mittlere pulmonalarterielle Druck (MPAP) und der pulmonale Gefäßwiderstand (PVR) stiegen leicht an, wobei letzterer wahrscheinlich nicht relevant ist, da die letzte Rechtsherzkatheteruntersuchung (RHC, Tabelle   1  , November 2024) zeigte, dass diese Werte vorübergehend waren. Die letzte Echokardiographie im August 2024 zeigt eine anhaltende Verbesserung der Größe und Funktion des rechten Ventrikels im Vergleich zu den Ausgangswerten der STELLAR-Studie (Tabelle   1  ).Es muss die Frage aufgeworfen werden, ob die zusätzliche Gabe von Ambrisentan im Dezember 2023 zur Stabilisierung des Patienten nach dem Absetzen von Tre beigetragen hat. Obwohl die Zugabe von Ambrisentan zu Sildenafil allein die pulmonale Hämodynamik signifikant verbessert [  4  ], wurde die Kombination von Ambrisentan mit Sildenafil und Sotatercept nicht untersucht. Wir gehen davon aus, dass Sotatercept den größeren Beitrag zur Verbesserung leistete, angesichts des Ausmaßes der Verbesserung des Patienten während der STELLAR-Studie, der geringeren Verbesserung der Hämodynamik nach Beginn der Ambrisentan-Gabe und der Tatsache, dass sich der Zustand des Patienten in der Vergangenheit verschlechtert hatte, als er auf orales Tre bei gleichzeitiger Sildenafil-Gabe umgestellt wurde. Auch die kürzlich veröffentlichte Zenith-Studie an Patienten mit PAH im fortgeschrittenen Stadium (Funktionsklasse III oder IV) zeigte ein sehr robustes Ansprechen auf Sotatercept bei Hinzunahme zur optimalen Hintergrundtherapie, einschließlich parenteraler Prostacycline bei 59 % und einer Dreifachtherapie (einschließlich Endothelin-Rezeptorantagonisten) bei 72 % [  5  ].Kürzlich berichteten Ollson et al. [  6  ] über ihre Erfahrungen mit 14 Patienten, bei denen eine Reduktion der Trepronox-Infusion (Tre) in Betracht gezogen wurde. Bei vier Patienten schlug die Reduktion fehl, alle erholten sich jedoch nach Wiederaufnahme der Trepronox-Therapie. Die zehn Patienten, bei denen die Reduktion erfolgreich war, blieben median 12 Monate klinisch stabil. Die höchste Trepronox-Dosis vor der Reduktion betrug 49 ng/min/kg. Unser Fall zeigt, dass Sotatercept bei einem Patienten mit schwerer pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) und einer Vorgeschichte mit einer deutlich höheren Trepronox-Dosis als in der Olsson-Studie eine erfolgreiche Reduktion der Prostacyclin-Infusion ermöglicht und die klinische Stabilität über 2,5 Jahre aufrechterhält. Die Langzeitwirkung und Sicherheit der Reduktion parenteraler Prostacycline bei Patienten unter Sotatercept-Therapie sind jedoch weiterhin unklar. Bis zum Vorliegen weiterer Forschungsergebnisse sollte die Reduktion von Prostacyclin-Infusionen bei Patienten unter Sotatercept-Therapie mit Vorsicht und unter engmaschiger Überwachung erfolgen.