NDRG1-Gen mit Gefäßnarbenbildung bei CTEPH

pulmonaryhypertensionnews.com/news/ndrg1...teph-study/NDRG1-Gen mit Gefäßnarbenbildung bei CTEPH in Verbindung gebracht: StudieDie Entdeckung könnte den Weg für neue gezielte Therapien ebnen.

 Eine Studie ergab, dass ein Gen namens  NDRG1 möglicherweise zur Umgestaltung der Blutgefäße beiträgt, wie sie bei  chronischer thromboembolischer pulmonaler Hypertonie  (CTEPH) beobachtet wird, indem es glatte Muskelzellen in Richtung eines narbenbildenden Zustands verschiebt. „ NDRG1 und verwandte Schlüsselgenachsen könnten als potenzielle therapeutische Ziele für CTEPH dienen“, schrieben die Forscher.Die Studie mit dem Titel „  Einzelzell-Transkriptomik enthüllt NDRG1/TGF β1-assoziierten phänotypischen Wechsel vaskulärer glatter Muskelzellen bei chronischer thromboembolischer pulmonaler Hypertonie  “ wurde im Journal of Thrombosis and Thrombolysis veröffentlicht.

 Gefäßglatte Muskelzellen könnten zu CTEPH beitragen.CTEPH ist eine Form der  pulmonalen Hypertonie,  die durch die  Bildung von Blutgerinnseln  in den Lungenarterien, den Blutgefäßen, die das Blut vom Herzen zur Lunge transportieren, verursacht wird. Mit der Zeit können diese Gerinnsel narbenartig werden, den Blutfluss blockieren und den Druck in den Lungengefäßen erhöhen. Die Standardbehandlung für geeignete Patienten ist die pulmonale Endarteriektomie, ein chirurgischer Eingriff zur Entfernung von Blutgerinnseln. Allerdings leiden manche Patienten nach der Operation weiterhin unter hohem Lungenblutdruck oder entwickeln diesen erneut, wahrscheinlich aufgrund von Schäden oder strukturellen Veränderungen (Remodeling) kleiner Blutgefäße in der Lunge.Forscher arbeiten weiterhin daran, die Ursachen dieser Umstrukturierung kleiner Blutgefäße bei CTEPH zu verstehen. Ein möglicher Faktor ist eine Veränderung der glatten Muskelzellen in den Blutgefäßen, die normalerweise die Kontraktion und Entspannung der Blutgefäße unterstützen. Im Krankheitsfall können diese Zellen in einen fibrotischen (narbenartigen) Zustand übergehen, der zu einer Versteifung und Verengung der Gefäße führen kann.Um diesen Prozess besser zu verstehen, nutzten Forscher in China zwei Datenbanken, um genetische Daten von Lungenarteriengewebe von Menschen mit CTEPH und von gesunden Spendern, die als Kontrollgruppe dienten, zu analysieren. Ziel war es, die zellulären und molekularen Veränderungen zu identifizieren, die möglicherweise die Umstrukturierung glatter Muskelzellen bei CTEPH bedingen, und potenzielle Marker der Krankheitsaktivität oder mögliche  Behandlungsziele  zu erforschen .CTEPH-Proben wiesen einen höheren Anteil an Immunzellen auf.Die Ergebnisse zeigten 18 Zellcluster mit gemeinsamen Genaktivitätsmustern. Im Vergleich zu Kontrollgewebe wiesen CTEPH-Proben einen höheren Anteil an Immunzellen – darunter T-Zellen und Monozyten/Makrophagen – sowie mehr glatte Muskelzellen auf.Weitere Analysen unterteilten die glatten Muskelzellen anhand der Genaktivität in vier Hauptzustände: kontraktil, synthetisch, stressreaktiv und fibroblastenähnlich. Die Gruppe der fibroblastenähnlichen glatten Muskelzellen war bei CTEPH deutlich vergrößert, was darauf hindeutet, dass diese Zellen zu der narbenartigen Umgestaltung beitragen könnten, die die Lungenblutgefäße verengt und versteift.Die Genaktivitätsmuster in den glatten Muskelzellen bei CTEPH wiesen auf die Beteiligung von Signalwegen hin, die an der Organisation der extrazellulären Matrix beteiligt sind – welche den Zellen biochemische und strukturelle Unterstützung bietet – sowie von TGF-beta1, einem Molekül, das bekanntermaßen an der Vernarbung und dem Umbau von Gewebe beteiligt ist.Computergestützte Analysen legten nahe, dass sich glatte Muskelzellen bei CTEPH von einem normalen kontraktilen Zustand hin zu einem fibroblastenähnlichen Zustand verändern könnten, „was die krankheitsbedingte Veränderung der Identität [glatter Muskelzellen] weiter bestätigt“, schrieb das Team. Die NDRG1-Proteinwerte sind bei CTEPH im Vergleich zu Kontrollpersonen erhöht.Um die an dieser Veränderung beteiligten Gene zu identifizieren, kombinierten die Forscher computergestützte Analysen. Von den beiden identifizierten Genen, NDRG1 und TMSB4X , wählten sie  NDRG1 für weitere Untersuchungen aus, da es in CTEPH-Glattmuskelzellen konstant erhöht war, während TMSB4X uneinheitliche Ergebnisse zeigte.In Lungenarterienproben waren die NDRG1-Proteinwerte bei CTEPH im Vergleich zu Kontrollen erhöht. Auch andere Proteine ​​des TGF-β1SMAD-Signalwegs sowie Fibrosemarker waren erhöht. Im Gegensatz dazu war SM22α, ein Marker für kontraktile glatte Muskelzellen, reduziert.NDRG1 befand sich hauptsächlich in der glatten Muskelzellschicht der Pulmonalarterienwand. In einer größeren Gruppe von CTEPH-Gewebeproben korrelierten höhere NDRG1-Proteinwerte signifikant mit einem höheren pulmonalen Gefäßwiderstand, einem Maß dafür, wie schwer das Blut durch die Lungengefäße fließen kann.In weiteren Experimenten erhöhte Sauerstoffmangel (Hypoxie) den NDRG1-Spiegel in glatten Muskelzellen der menschlichen Lungenarterie. Durch die Reduktion des NDRG1-Spiegels mittels eines genetischen Ansatzes stellten die Forscher eine verminderte Aktivierung des TGF-β1/SMAD-Signalwegs sowie eine Umkehr der Veränderungen von Fibrose- und Kontraktionsmarkern fest.„Zusammengenommen liefern diese Ergebnisse überzeugende Beweise dafür, dass NDRG1 den durch Hypoxie induzierten phänotypischen Übergang von glatten Muskelzellen hin zu einem fibroblastenähnlichen Zustand über die Aktivierung der TGF-beta1/SMAD2-Signalachse erleichtert“, schloss das Team.