Prävention von CTEPH

pulmonaryhypertensionnews.com/news/scien...teph/Wissenschaftler identifizieren vielversprechendes therapeutisches Ziel zur Prävention von CTEPHZiel wäre es, Blutgerinnsel zu verhindern, die den Blutfluss behindern: Studie

 Durch die Blockierung eines Signalwegs in bestimmten weißen Blutkörperchen kann verhindert werden, dass Blutgerinnsel den Blutfluss in den Lungenarterien behindern – die Ursache der  chronischen thromboembolischen pulmonalen Hypertonie  (CTEPH). Das geht aus einer neuen Studie hervor, die untersuchte, ob ein bestimmter Immunsignalweg im Körper bei der Umwandlung von sich auflösenden Blutgerinnseln in Bindegewebe bei CTEPH eine Rolle spielt. Die Forscher fanden heraus, dass dieser Signalweg tatsächlich ein potenzielles therapeutisches Ziel für diese seltene Form der   pulmonalen Hypertonie  (PH) darstellt, einer Erkrankung, die durch einen abnorm hohen Druck in den Blutgefäßen der Lunge gekennzeichnet ist.„Die gezielte Beeinflussung dieses Signalwegs könnte eine vielversprechende immunmodulatorische Strategie zur Begrenzung der [krankheitsverursachenden Blutgerinnselbildung] darstellen“, schrieben die Forscher.Die Studie mit dem Titel „  Die MCP-1/CCR2-CD16⁺-Monozytenachse treibt die Thrombusfibrose bei chronischer thromboembolischer pulmonaler Hypertonie  an“ wurde im Journal of Translational Medicine veröffentlicht .Eine akute Lungenembolie (APE) ist eine Erkrankung, die durch den plötzlichen Verschluss einer Lungenarterie durch ein Blutgerinnsel gekennzeichnet ist. Die meisten dieser Gerinnsel lösen sich innerhalb von drei Monaten auf, in seltenen Fällen jedoch nicht vollständig und bilden faseriges, narbenartiges Gewebe. Dieses Gewebe wiederum blockiert dauerhaft den Blutfluss und erhöht den Blutdruck, was zu CTEPH führt und die rechte Herzkammer stark belastet.Der Fokus der Forscher lag auf einer Untergruppe der weißen Blutkörperchen.Forscher in China untersuchten nun, ob ein Immunsignalweg, an dem das Protein MCP-1 und der Zelloberflächenrezeptor CCR beteiligt sind, bei der Umwandlung von Blutgerinnseln in Bindegewebe bei CTEPH eine Rolle spielt. Die Wissenschaftler konzentrierten sich dabei auf eine Untergruppe weißer Blutkörperchen, die sogenannten CD16-positiven Monozyten, die bei dieser Form der pulmonalen Hypertonie in erhöhter Anzahl vorkommen. Zunächst entnahm das Team Blutproben von 32 Personen mit bestätigter CTEPH und 30 Personen mit APE. Zusätzlich wurden Proben von 20 gesunden, nach Alter und Geschlecht passenden Personen als Kontrollgruppe entnommen.Untersuchungen ergaben, dass CD16-positive Monozyten bei Patienten mit CTEPH einen deutlich größeren Anteil aller zirkulierenden Monozyten ausmachten als bei gesunden Kontrollpersonen (durchschnittlich 29,44 % vs. 10,65 %). Wichtig ist, dass die Gesamtzahl der Monozyten zwischen den Gruppen nicht unterschiedlich war. Dies deutet laut den Forschern darauf hin, dass es sich um eine Verschiebung innerhalb der Monozytenpopulation und nicht um einen allgemeinen Anstieg der Monozyten handelte.Im Vergleich zu klinischen Daten korrelierte ein höherer Anteil CD16-positiver Monozyten stark mit einem erhöhten pulmonalen Gefäßwiderstand (PVR), einem Maß dafür, wie stark das rechte Herz beim Pumpen des Blutes arbeiten muss. Erhöhte Werte dieser Monozyten waren zudem mit einem höheren mittleren Blutdruck in den Lungenarterien verbunden. Weitere Blutuntersuchungen ergaben die höchsten MCP-1-Werte bei Patienten mit akuter Lungenembolie (APE), mittlere Werte bei Patienten mit chronisch-thromboembolischer pulmonaler Hypertonie (CTEPH) und die niedrigsten Werte bei gesunden Kontrollpersonen. Die MCP-1-Werte in direkt aus der Pulmonalarterie entnommenen Blutproben waren signifikant höher als in Blutproben, die aus einer Vene in den Extremitäten derselben CTEPH-Patienten entnommen wurden. Dies deutet laut dem Forschungsteam darauf hin, dass sich das Protein spezifisch in den Lungenarterien anreichert.Weitere Analysen legten nahe, dass MCP-1 die Anzahl CD16-positiver Monozyten beeinflusst und nicht umgekehrt, was wiederum die PVR beeinflusst. In Laborexperimenten mit Blutzellen gesunder Spender erhöhte die Zugabe von MCP-1 den Anteil dieser Monozyten. Der Effekt von MCP-1 auf CD16-positive Monozyten war zudem von der CCR2-Signalübertragung abhängig.

 Weitere Forschung ist erforderlich, um das Potenzial dieses therapeutischen Ziels zu bestätigen.Die Forscher untersuchten anschließend die Genaktivität in frischem Thrombusgewebe, das direkt aus den Lungenarterien von fünf APE-Patienten entnommen wurde. Die Analyse ergab, dass CD16-positive Monozyten den größten Anteil der Monozyten ausmachten und eine höhere Aktivität in Genen aufwiesen, die mit dem Gewebeumbau – dem Prozess, der zur Narbenbildung führt – in Zusammenhang stehen. Bei Patienten mit chronisch-thromboembolischer pulmonaler Hypertonie (CTEPH) wurden im Rahmen chirurgischer Eingriffe zur Entfernung von Thrombenmaterial aus den Lungenarterien Gewebeproben entnommen. Die Anzahl der Makrophagen, der aus Monozyten entstehenden Immunzellen, nahm mit den verschiedenen Stadien der Thrombusbildung kontinuierlich zu. Die MCP-1-Färbung korrelierte mit Bereichen der Makrophageninfiltration, die überwiegend vom M2-Typ waren – einem Typ, der bei Überaktivierung Narbengewebe bildet.Schließlich untersuchte das Team Mäuse, bei denen eine bestimmte Vene chirurgisch abgebunden wurde, um die Bildung eines Blutgerinnsels auszulösen. Dadurch konnten die Forscher die Entwicklung der Fibrose im Laufe der Zeit beobachten.Bis zum 14. Tag entwickelten sich die Blutgerinnsel zu dichtem Bindegewebe. M2-Makrophagen akkumulierten zunehmend innerhalb der Gerinnsel, parallel zur Zunahme der Kollagenablagerung, dem Hauptprotein im Narbengewebe. Gleichzeitig stieg die Anzahl der CD16-positiven Monozyten (Ly6C-negative Monozyten) bei Mäusen ab dem fünften Tag stetig an.Als die Forscher den MCP-1/CCR2-Signalweg mit einem Medikament namens RS102895 blockierten, sanken die Werte der Ly6C-negativen Monozyten und M2-Makrophagen sowie der fibrotische Bereich des neu gebildeten Blutgerinnsels.„Diese Ergebnisse erweitern unser Verständnis der Immunpathologie der CTEPH und heben die MCP-1/[CD16-positive] Monozytenachse als potenzielles therapeutisches Ziel hervor“, schreiben die Forscher. „Zukünftige Längsschnitt- und mechanistische Studien sind entscheidend, um diese Ergebnisse zu bestätigen und sie in präzise immunmodulatorische Therapien für CTEPH umzusetzen.“