Bcl-xL (Biomarker) ein potenzielles neues therapeutisches Ziel gegen PAH.

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Bcl-xL ist ein potenzielles neues therapeutisches Ziel für PAH, sagen Forscher.
27. März 2019 Patricia Inacio, PhDby Patricia Inacio, PhD


Mutationen im BMPR2-Gen verändern das Verhältnis von Pro- und Anti-Todes-Signalen in Zellen, die die Blutgefäße auskleiden, und fördern die Flucht von Zellen, die zum Sterben bestimmt sind, was wiederum zu einer Ansammlung von Zellen in Blutgefäßen und deren anschließender Blockade führt, was zu pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) führt.

Der Faktor, der diese Resistenz gegen den Zelltod vermittelt, genannt Bcl-xL, ist somit ein potenzielles therapeutisches Ziel für PAH, schlagen Forscher vor.

Die Studie mit dem Titel "BMPRII-Mangel beeinträchtigt die Apoptose über den BMPRII-ALK1-BclX-vermittelten Weg bei pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH)" wurde in der Zeitschrift Human Molecular Genetics veröffentlicht.

"PAH bleibt eine herausfordernde Bedingung, und die in der vorliegenden Arbeit berichteten Ergebnisse bieten zusätzliche Erkenntnisse sowohl über den Prozess der Entwicklung von PAH als auch über Möglichkeiten zur Überwachung des Fortschreitens der Erkrankung", sagte Richard Trembath, MD, Kings College London, Großbritannien, und ein Studienautor in einer Pressemitteilung.

Forscher der University of Bradford, Großbritannien, haben bereits gezeigt, dass Funktionsverlustmutationen im BMPR2-Gen (bone morphogenetic protein type II receptor) in mehr als 80% der Fälle von familiärer und erblicher PAH vorhanden sind. Mutationen sind auch in rund 40% der isolierten PAK-Fälle zu finden.

Das defekte BMPR2-Gen, so fanden Forscher, trägt zu zwei Schritten der PAH-Entwicklung bei - der unkontrollierten Vermehrung von Zellen, die die Arterien auskleiden, die das Blut in die Lunge liefern, und der Resistenz geschädigter Zellen gegen Apoptose (Zelltod), die in der Blockade von Blutgefäßen mit diesen Zellen gipfeln.

Im Jahr 2012 zeigten die Forscher, wie BMPR2 die übermäßige Vermehrung von pulmonalen arteriellen glatten Muskelzellen (PASMCs) fördert. Nun untersuchten die Forscher den Mechanismus, wie ein fehlerhaftes BMPR2 die Resistenz der Zellen gegen Apoptose bei PAH erhöht.

"Wir wollten herausfinden, warum die Zellen nicht sterben, sondern sich innerhalb der Wand der Lungenarterien aufbauen. Dazu mussten wir die Proteine identifizieren und untersuchen, die von diesem Gen beeinflusst werden", sagt Talat Nasim, MD, von der Bradford's School of Pharmacy and Medical Sciences und Hauptautor der Studie.

Das Bcl-x-Gen ist ein Schlüsselregulator der Apoptose und kann ein pro-apoptotisches (Bcl-xS) und antiapoptotisches (Bcl-xL) Protein erzeugen, also ein Protein, das den Zelltod fördert oder verhindert.

Forscher sahen zuerst, dass Patienten mit PAH hohe Werte des anti-apoptotischen Bcl-xL-Transkripts (das Molekül, das Proteine hervorbringt) trugen, während das pro-apoptotische Bcl-xS reduziert wurde. Dies geschah bei Patienten mit und ohne Mutationen im BMPR-II-Gen.

Dann benutzte das Team ein nicht-genetisches PAH-Experimentiermodell, das hypoxieinduzierte Rattenmodell von PAH, und bestätigte, dass die Tiere das Niveau des BMPR2-Gens und das Niveau des anti-apoptotischen Bcl-xL reduziert hatten.

Auch PAH-PASMCs, die eine krankheitsbedingte BMPR2-Mutation beherbergen, hatten ein höheres Maß an anti-apoptotischem Bcl-xL, was darauf hindeutet, dass eine BMPR2-Dysfunktion die Resistenz gegen Apoptose verstärken könnte.

Insgesamt deuten die Ergebnisse darauf hin, dass die Messung des Verhältnisses von Bcl-xL und Bcl-xS dazu beitragen kann, Frühstadien der PAH zu identifizieren. Darüber hinaus ist Bcl-xL ein potenzielles neues therapeutisches Ziel gegen PAH.

"Dieses Protein kann als Biomarker zur genauen Identifizierung von PAH bei Patienten verwendet werden", sagte Nasim. "Dies könnte uns helfen, PAH in einem früheren Stadium zu diagnostizieren, was möglicherweise zu besseren Behandlungsmöglichkeiten für Patienten führt. Wir können auch andere Dienstleistungen anbieten, wie z.B. genetische Beratung, um den Patienten zu helfen, die Krankheit zu verstehen und diejenigen zu identifizieren, die von ihrer Entstehung bedroht sind."

Nick Morrell, MD, von der University of Cambridge, und ein Studienautor, sagte: "Diese spannende Arbeit trägt wesentlich zu unserem Verständnis davon bei, wie vererbte Formen der PAH verursacht werden, und bietet möglicherweise einen neuen Weg, die Krankheit frühzeitig zu diagnostizieren. Frühe Diagnose und frühzeitige Behandlung bedeuten bessere Ergebnisse für unsere Patienten."

Nasims Team hat den Biomarker zum Patent angemeldet und untersucht sein Potenzial als therapeutisches Ziel.