CTEPH, Behandlung, Übersichtsartikel

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Rolle der chirurgischen und medizinischen Behandlung der chronischen thromboembolischen pulmonalen Hypertonie: Eine systematische Übersicht AbstraktChronische thromboembolische pulmonale Hypertonie (CTEPH) wird unterdiagnostiziert und gilt kürzlich als einer der Hauptauslöser schwerer pulmonaler Hypertonie. Dieser Krankheitsprozess wird durch strukturelle Veränderungen der Lungenarterien wie fibröse Stenose, vollständige Obliteration oder das Vorhandensein eines resistenten intraluminalen Thrombus beschrieben, was zu einem erhöhten Lungenwiderstand und schließlich zu einer Rechtsherzinsuffizienz führt. Daher zielt diese Studie darauf ab, die aktuellen Behandlungen für CTEPH und ihre Wirksamkeit bei der Verbesserung der Hämodynamik und der Prävention wiederkehrender thromboembolischer Episoden bei Patienten zu beschreiben. Diese systematische Überprüfung folgt umgehend den Richtlinien der Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-analyses (PRISMA). Am 13. Februar 2022 durchsuchte unser Team die folgenden Datenbanken: PubMed, ProQuest und ScienceDirect. Die folgenden Schlüsselwörter wurden in allen Datenbanken verwendet: CTEPH UND pulmonale Endarteriektomie (PEA), CTEPH UND Ballon-Lungenangioplastie (BPA) und CTEPH UND medizinische Therapie ODER Antikoagulationstherapie. 29.89 Artikel zu aktuellen Behandlungstechniken (PEA, Ballonangioplastie, Antikoagulanzien) wurden ausgewählt, analysiert und miteinander besprochen. Wir haben 19 Artikel zu PEA, 15 zu BPA und sechs zu Antikoagulanzien gefunden. Die meisten Arbeiten zeigten hohe Erfolgsraten und vielversprechende Hinweise auf PEA und Antikoagulanzien als postoperative Behandlung. BPA wurde am wenigsten bevorzugt, ist aber bei Patienten, die für invasive Techniken nicht geeignet sind, immer noch seriös. CTEPH ist eine Erkrankung, die sich entweder durch eine fibröse Stenose, eine vollständige Obliteration der Arterie oder einen verstopften Thrombus äußert. Jüngste Studien haben gezeigt, dass Ärzte drei Techniken zur Behandlung von CTEPH eingesetzt haben: Ballon-Lungenangioplastie, PEA und medizinische Behandlung mit Antikoagulanzien. Eine PEA gefolgt von Antikoagulanzien wird einer Ballon-Pulmonenangioplastie vorgezogen. CTEPH ist ein fortlaufendes Forschungsthema; Im Zuge der weiteren Forschung hoffen wir, dass weitere Managementtechniken verfügbar sein werden.


 Einführung und HintergrundChronische thromboembolische pulmonale Hypertonie (CTEPH) ist eine der berüchtigten Ursachen für schwere pulmonale Hypertonie (PH) [1] . CTEPH wird oft als ein Bereich der Koagulation [1,2] innerhalb der Gefäße mit fibröser Stenose oder vollständiger Blockade der Lungenarterien [1] beschrieben . CTEPH kann jede Gruppe von Menschen betreffen, bei denen in der Vorgeschichte eine Lungenembolie diagnostiziert wurde, insbesondere ältere Erwachsene [1] . Zu den Risikofaktoren für CTEPH zählen ein Alter > 70 Jahre und ein systolischer Lungenarteriendruck > 50 mmHg bei Erstvorstellung [1] . Eine der neuesten Studien ergab, dass die Prävalenz von CTEPH zwei Jahre nach Auftreten einer akuten Lungenembolie zwischen 1 % und 3,8 % der Patienten schwankt [2] . Die zugrunde liegende Pathogenese von CTEPH ist die Störung der effizienten Durchblutung von Zellen und Geweben des Körpers mit ausreichend Sauerstoff. Wenn es nicht behandelt wird, können Patienten innerhalb weniger Jahre an einer fortschreitenden Verschlechterung des klinischen Bildes wie Zyanose und schwerer Dyspnoe sterben. Für CTEPH stehen verschiedene Behandlungen zur Verfügung, von denen einige möglicherweise bessere Ergebnisse liefern als andere. Die Entfernung von Blutgerinnseln durch pulmonale Endarteriektomie (PEA) ist eine der verfügbaren Behandlungsmöglichkeiten für Patienten mit CTEPH. Es hat sich gezeigt, dass es die Hämodynamik und Prognose mit einer Drei-Jahres-Überlebensrate von 89 % im Vergleich zu 70 % bei denjenigen, die sich keiner PEA unterzogen haben, deutlich verbessert [3] . Da jedoch etwa 40 % der Fälle aufgrund der Lage und Zugänglichkeit des Verschlusses, des Alters und von Komorbiditäten, die das Risiko dieser komplexen Operation erhöhen können, als inoperabel gelten, ist PEA möglicherweise nicht für jeden Patienten eine praktikable Option [4,5] . Trotz seiner bemerkenswerten Wirksamkeit wurde PEA auch mit potenziell schädlichen postoperativen Komplikationen wie anhaltender PH bei 5 bis 35 % der Patienten in Verbindung gebracht [6] .Es ist daher unbedingt erforderlich, alternative Behandlungen in Betracht zu ziehen, wie beispielsweise die Ballon-Lungenangioplastie (BPA) – eine bewährte Behandlung bei Patienten mit angeborener Lungenstenose, die sich in letzter Zeit als potenziell erfolgreiche Therapie für Patienten mit CTEPH entwickelt hat, die für die invasivere Behandlung nicht geeignet sind PEA [7,8] . Bei BPA handelt es sich um eine katheterbasierte Behandlung, die sich auch als adäquate Alternativlösung für diese Patientengruppe erwiesen hat [9] . Es handelt sich um einen perkutanen Ansatz, der darauf abzielt, stenotische Öffnungen in verstopften Lungenarterien mithilfe einer Ballonkathetertechnik unter Durchleuchtung zu erweitern oder zu vergrößern [7] . BPA mit kleinen Ballons über Führungsdrähten löst grundsätzlich Netze oder Verwicklungen im Lumen des Blutgefäßes auf, ohne die Gefäßschichten zu zerstören [10] . Im Allgemeinen sind für das beste klinische Ergebnis wiederholte BPA-Sitzungen erforderlich [10] .Aufgrund fortlaufender Studien und klinischer Erfolge kann BPA eine vielversprechende Alternative zu anderen Verfahren sein. Dennoch sind seit den ersten Berichten über BPA mehr als 20 Jahre vergangen, und selbst wenn gute Forschungsergebnisse vorliegen, wird es immer noch nicht vollständig als Therapieweg für alle inoperablen Patienten mit CTEPH akzeptiert [11] . Auf diesem Gebiet besteht Bedarf an weiterer Forschung.Eine weitere Behandlung ist die Antikoagulationstherapie. Wie der Begriff „Antikoagulans“ vermuten lässt, handelt es sich um eine Substanz, die die Bildung eines Thrombus oder Blutgerinnsels verhindert, die bei Patienten mit CTEPH auftritt [12] . Eine solche pharmakologische Therapie verbessert die Hämodynamik und verzögert die klinische Verschlechterung bei inoperablen Patienten und eine anhaltende PH bei Patienten, die PEA erhalten [13] . Die medizinische Standardbehandlung umfasst Vitamin-K-Antagonisten (VKA) [14] . Allerdings gibt es Einschränkungen, wie z. B. die ständige Überwachung von Blutungsereignissen, Ernährungsumstellungen und bestimmte Medikamente [1] . Eine von Martin und Cuttica durchgeführte Studie hob Forschungsergebnisse hervor, die die gerinnungshemmenden Fähigkeiten von Warfarin und direkt wirkenden oralen Antikoagulanzien (DOACs) verglichen und eine höhere Inzidenz von erneuten venösen Thromboembolien bei DOACs (4,62 %/Personenjahr) als bei VKA (0,76) ergaben %/Personenjahr) [14] . Darüber hinaus gab es weder bei der Verwendung von DOACs noch bei VKA einen Unterschied in der Überlebensrate oder signifikanten Blutungsereignissen [14] . Ihre Studie schlug außerdem vor, VKA sechs Monate lang nach einer chirurgischen pulmonalen Thromboendarteriektomie durchzuführen, da das Wiederauftreten einer venösen Thromboembolie fünf bis sechs Monate nach der Operation auftrat [14] .Riociguat ist derzeit als einzige Therapie für Patienten mit inoperabler oder rezidivierender CTEPH zugelassen [15] . Es ist ein Stimulator der löslichen Guanylatzyklase und wandelt so aktiv GTP in zyklisches Guanosinmonophosphat (cGMP) um, das ein wesentlicher zweiter Botenstoff im Stickoxidweg ist – der Mechanismus von Riociguat [13] . Stickstoffmonoxid führt zu einer arteriellen Gefäßerweiterung, verringert den pulmonalen Gefäßwiderstand (PVR) und verbessert die 6-Minuten-Gehstrecke [14] .Der folgende systematische Review versucht, drei alternative Behandlungen für CTEPH hervorzuheben, die vielversprechende Ergebnisse in Bezug auf die Hämodynamik, das Langzeitüberleben und die Lebensqualität (QOL) der Patienten erzielt haben: PEA, BPA und medizinisches Management mit Antikoagulationstherapie.


 RezensionMethodenDiese systematische Überprüfung folgt umgehend den Richtlinien „Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-analyses“ (PRISMA) [16] . Am 13. Februar 2022 wurde eine Suche nach Literatur in den folgenden Datenbanken durchgeführt: PubMed, ProQuest und ScienceDirect. Die folgenden Schlüsselwörter wurden in allen Datenbanken verwendet: CTEPH UND pulmonale Endarteriektomie, CTEPH UND Ballon-Lungenangioplastie und CTEPH UND medizinische Therapie ODER Antikoagulationstherapie. Es wurden 29.89 Veröffentlichungen gefunden und anhand der unten beschriebenen Einschluss- und Ausschlusskriterien überprüft. Die restlichen 7.024 Publikationen wurden manuell gesichtet und nur relevante Forschungsergebnisse zur Forschungsfrage berücksichtigt. Insgesamt wurden 40 Artikel [1] für unsere systematische Überprüfung aufbewahrt.EinschlusskriterienDie für diese systematische Überprüfung ausgewählten Studien wurden auf der Grundlage der folgenden Faktoren ausgewählt und einbezogen: Bei den Artikeln handelte es sich um klinische Studien und Metaanalysen, die auf Englisch verfasst, von Experten begutachtet und im Volltext verfasst und in den letzten 20 Jahren (2002–2022) veröffentlicht wurden auf unser Thema angewendet. Auch COVID-19-Studien wurden mit denselben beschriebenen Filtern einbezogen, um die aktuelle Relevanz für die Pandemie aufzuzeigen.AusschlusskriterienWir haben Fallberichte, Fallstudien, narrative Rezensionen, Duplikate der enthaltenen Artikel, Studien, die nicht auf Englisch verfasst wurden oder auf unser Thema nicht anwendbar sind, aus der Literaturrecherche ausgeschlossen (Abbildung 1 ) .
ErgebnisseInsgesamt wurden für unsere abschließende Überprüfung 40 Artikel herangezogen. Unsere abschließende Bewertung umfasste 19 für PEA, 15 für Ballonangioplastie und sechs für medizinische Therapie (Antikoagulation). Alle enthaltenen Artikel konzentrierten sich im Allgemeinen auf die drei Standardtherapien zur Behandlung von CTEPH (Tabelle 1 ).


 Tabelle 1: Studien zur Rolle der chirurgischen und medizinischen Behandlung der chronisch thromboembolischen pulmonalen Hypertonie (CTEPH)Tabelle mit einer Zusammenfassung von Artikeln über die Rolle der chirurgischen (BPA und PEA) und medizinischen (Antikoagulationstherapie) Behandlung von CTEPH. Die Studien sind in der gesamten Arbeit in der Reihenfolge ihrer Referenz geordnet. Einige Studien konzentrieren sich auf die unmittelbaren hämodynamischen Verbesserungen der Patienten, während andere sich auf langfristige Ergebnisse, Überlebensraten und mögliche Risiken konzentrieren, die jeder Behandlungsplan mit sich bringen kann. BPA: Ballon-Lungenangioplastie, PEA: Pulmonale Endarteriektomie, NSE PTA: perkutane transluminale Angioplastie mit rutschfestem Element, PVR: pulmonaler Gefäßwiderstand, mPAP: mittlerer pulmonaler arterieller Druck, VTE: venöse Thromboembolie, QOL: Lebensqualität, 6MWD: 6- Minuten zu Fuß erreichbar, COVID-19: Coronavirus-Krankheit von 2019, WHO FC: Weltgesundheitsorganisation und Funktionsklasse Viele Studien in diesem Review heben PEA als Behandlung der Wahl bei CTEPH hervor, mit großem Erfolg bei der hämodynamischen Normalisierung. Es ist mit einem erhöhten Langzeitüberleben verbunden, selbst in schwereren Fällen [3,5] . Eine Studie von Kato et al. Eingeschlossen wurde eine Studie, die darauf hindeutet, dass PEA dem fibrinolytischen System zugute kommen könnte, einschließlich eines signifikanten Anstiegs der Thrombomodulin- und Plasminogenwerte, was zu einer günstigeren Prognose führt. Eine Studie zeigte auch, dass eine erfolgreiche PEA zu sofortigen und anhaltenden rechtsseitigen echokardiographischen Verbesserungen führen könnte, selbst ein Jahr nach der Operation. Obwohl die Vorteile von PEA offensichtlich sind, birgt sie das Risiko einer anhaltenden PH. In einigen Fällen gilt der Patient möglicherweise als inoperabel und muss sich möglicherweise für weniger invasive Therapien wie BPA, Antikoagulationstherapie oder Kombinationstherapie entscheiden.Es gab bemerkenswerte Ergebnisse bezüglich BPA im CTEPH-Bereich. Sowohl Brenot et al. und Ogawa et al. erkannten, dass die Komplikationsraten bei BPA nicht besonders niedrig sind. Dennoch waren die Überlebensraten ähnlich denen von PEA, was ein signifikanter Befund war [8] . Darüber hinaus wurde gezeigt, dass BPA andere Faktoren wie systemische Funktionsstörungen, Blutzuckerkontrolle, Purinstoffwechsel, Nierenfunktion usw. erheblich verbessert. BPA hat sich bei Patienten, die für eine Operation als ungeeignet gelten, als erfolgreich erwiesen; Doch selbst wenn diese Forschungsergebnisse vorliegen, muss dieses Verfahren immer noch als eine der Top-Behandlungen akzeptiert werden [11] .Viele Studien haben die Bedeutung der Antikoagulanzientherapie als primäre Langzeitbehandlung einer inoperablen CTEPH gezeigt [12–14] . Einige Studien haben auch häufige Bedenken bei der Verwendung von Antikoagulanzien untersucht, wie zum Beispiel wiederkehrende Episoden venöser Thromboembolien und schwere Blutungen. Einige gerinnungshemmende Medikamente umfassen VKAs (Warfarin), DOACs, Heparin und Riociguat, jedes mit seinen jeweiligen Wirkmechanismen.


 DiskussionPulmonale EndarteriektomiePEA, die Goldstandard-CTEPH-Behandlung, umfasst eine mediane Sternotomie und einen kardiopulmonalen Bypass mit Intervallen von tiefem hypothermischem Kreislaufstillstand. Ziel der PEA ist es, hämodynamische Parameter wie PVR, mittleren Lungenarteriendruck (mPAP), Rechtsherzfunktion und Herzzeitvolumen (CO) zu verbessern und die Prognose zu verbessern. Einige Studien haben über die Wirkung einer erfolgreichen PEA auf die Normalisierung der Hämodynamik des Patienten berichtet, wobei der Schwerpunkt auf der PVR- und mPAP-Reduktion liegt, die insbesondere mit der Mortalitätswahrscheinlichkeit im Krankenhaus nach der PEA in Verbindung gebracht wurde [5,17,18] . Laut einer Metaanalyse von Hsieh et al. wurden mPAP und PVR nach PEA im Durchschnitt um 21 mmHg bzw. 561 dyn.s/cm5 reduziert [5] . Untersuchungen zeigen, dass diese Verbesserungen mit dem Aufstieg der Patienten von der Funktionsklasse III/IV der New York Heart Association zur Funktionsklasse I/II und einer 60,5-prozentigen Steigerung der 6-Minuten-Gehstrecke (6MWD) der Patienten korrelieren [19,20] .Es wurde festgestellt, dass die postoperativen Sterblichkeitsraten im Allgemeinen mit PVR ansteigen – von nur 4 % bei Patienten mit einem PVR unter 900 dyn.s/cm5 auf 20 % bei Patienten mit einem PVR über 1200 dyn.s/cm5 [21] . Ebenso sind mPAP-Werte über 30 mm Hg mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von unter 30 % verbunden, und Werte über 50 mm Hg reduzieren die Prognose weiter auf 10 % [22] . Bei CTEPH erhöhen hohe PAP-Werte typischerweise die Belastung der rechten Herzseite, was letztendlich zu einer Rechtsherzinsuffizienz führt. Dennoch zeigen Studien, dass PEA nach einem Jahr Nachuntersuchung zu sofortigen und anhaltenden rechtsseitigen echokardiographischen Verbesserungen führen kann [23] . Obwohl weniger häufig beschrieben, kommt es bei CTEPH häufig zu einer linksventrikulären diastolischen Beeinträchtigung aufgrund einer Unterfüllung, die sich nach PEA deutlich verstärkt, mit einem Anstieg des linksatrialen Volumenindex um 18 % unter den typischen positiven Veränderungen, die normalerweise bei hämodynamischen Parametern beobachtet werden [24] . Interessanterweise kann PEA auch Vorteile für das fibrinolytische System haben. Kato et al. fanden heraus, dass erhöhte Fibrinogen- und verringerte Plasminogenspiegel vor der PEA mit der dramatischen Verringerung der Prognose nach der PEA korrelierten (84 % im Vergleich zu 100 % der anderen Patienten), möglicherweise als Risikofaktor für postoperative Komplikationen [25] . Nach der Operation kam es bei den Patienten jedoch zu einem deutlichen Anstieg der Thrombomodulin- und Plasminogenwerte [25] . Die drastische Verbesserung der Hämodynamik und damit der Prognose von CTEPH aufgrund von PEA ist offensichtlich, wobei Patienten typischerweise eine 15-Jahres-Überlebensrate von 59 % im Vergleich zu der der Allgemeinbevölkerung (71 %) haben [26] .Allerdings erhöht die chirurgische Behandlung mit PEA das Risiko häufiger und oft tödlicher postoperativer Komplikationen, wie z. B. anhaltender PH, die bei etwa 5–35 % der Patienten auftritt [27] . Eine anhaltende PH ist im Allgemeinen auf eine unvollständige Auflösung thromboembolischer oder sekundärer endothelialer Veränderungen wie Hyperplasie zurückzuführen [5] . Diese Gefäßveränderungen können auch zu einer erhöhten alveolar-arteriellen Sauerstoffdiffusion und einer beeinträchtigten Diffusionskapazität nach der Operation beitragen [28] . Das Ausmaß potenzieller postoperativer Ereignisse kann jedoch durch den Schweregrad der Hämodynamik des Patienten bestimmt werden. Während beispielsweise bei Patienten mit anhaltender PH eine Verringerung der körperlichen Leistungsfähigkeit und eine Verbesserung der Symptome auftreten können, haben Freed et al. fanden einen minimalen Unterschied im Überleben nach fünf Jahren im Vergleich zu denen ohne PH (89,9 % bzw. 90,3 %) [6] . Interessanterweise kann es zwar zu einer relativen Verringerung der körperlichen Leistungsfähigkeit kommen (was sich in der 6MGT widerspiegelt), Studien zeigen jedoch, dass der absolute Anstieg der 6MGT höher ausfällt als bei Patienten ohne anhaltende PH [29] . Andere Studien zeigen, dass zwar 27 % der Patienten innerhalb von sechs Monaten nach der Operation wiederkehrende Läsionen aufweisen, es jedoch kaum oder gar keine daraus resultierenden Unterschiede im hämodynamischen Profil im Vergleich zu Patienten ohne Läsionen gibt [30] . Beim Vergleich der postoperativen Ergebnisse von Patienten mit unterschiedlichen mPAP-Werten nach PEA (unter 34 mmHg vs. über 34 mmHg) zeigen Studien, dass es korrelierende Unterschiede in der 10-Jahres-Freiheitsrate von krankheitsspezifischen Todesfällen und Komplikationen gibt (100 % vs. 80). % bzw. 98 % vs. 41 %) [31] .Dennoch ist der hämodynamische Schweregrad vor der PEA nicht unbedingt eine Kontraindikation für eine Operation. Thistlewaithe et al. entdeckten, dass Patienten mit extremen systolischen Lungenarteriendrücken (über 100 mmHg) zwar häufiger schädliche Komplikationen wie Reperfusionsödeme aufwiesen, aber im Vergleich zu Patienten mit Werten unter 100 mmHg auch eine signifikantere Verringerung des PVR und des systolischen Lungenarteriendrucks aufwiesen [32] .Dennoch werden 40 % der CTEPH-Fälle nicht nur aufgrund des Alters und der Schwere des Falles inoperabel, sondern letztendlich auch aufgrund der Zugänglichkeit des thromboembolischen Materials [4,33] . Tatsächlich müssen alternative Therapiestrategien in Betracht gezogen werden, wie beispielsweise die Ballonangioplastie (BPA) oder eine medizinische Behandlung (Abbildung 2 ). Untersuchungen legen nahe, dass eine Kombination solcher Therapien mit chirurgischen Eingriffen vorteilhaft sein kann und möglicherweise als „therapeutische Brücke“ durch hämodynamische Optimierung entweder vor der Operation oder zur Linderung anhaltender PH nach PEA dient (Abbildung 2 ) [3,34,35] . Insbesondere bei der Behandlung mit einer Kombination aus BPA und PEA zeigten die Patienten eine weitere Verbesserung der Hämodynamik ohne Todesfälle. Ebenso zeigten Patienten mit niedrigem CO (unter 3,75 l/min), die mit einer medikamentösen Therapie vor der PEA behandelt wurden, eine signifikante prognostische Verbesserung (89,1 % Ein-Jahres-Überlebensrate) im Vergleich zu nicht behandelten Patienten mit niedrigem CO (64,1 %) [ 35] . Daher kann die Erwägung einer Kombinationstherapie insbesondere für CTEPH-Patienten mit höherem Risiko von Vorteil sein.


 BallonangioplastieBPA zu Hämodynamik und Sauerstoffparametern: Die aktuelle Forschung weist auf die bedeutenden Fortschritte in der BPA-Technik hin, die in japanischen Zentren am deutlichsten zu erkennen sind. In den letzten Jahren haben Modifikationen der Methode und mehrere begrenzte Fallserien, vorwiegend aus Japan, bemerkenswerte Entwicklungen in der Sicherheit und dem Wert von BPA für klinische Ergebnisse aufgezeigt [36] . Die spezielle Studie von Brenot et al. bestätigte die günstigen Auswirkungen von BPA auf die Hämodynamik mit einem Rückgang des PVR um mehr als 50 % [36] . Dennoch blieb die hohe Komplikationsrate bestehen und umfasste hauptsächlich nicht schwere Lungenverletzungen, die in 17,8 % der Fälle resultierten [36] . Diese Studie bestätigte, dass eine veränderte BPA-Technik die kurzfristigen Symptome, Oxygenierungsparameter, Trainingskapazität und Hämodynamik bei inoperablen CTEPH-Patienten verbesserte [36] .Ogawa et al. gelten als das erste multizentrische Register, das eine hämodynamische Verbesserung nach BPA-Sitzungen bestätigt [8] . Ogawa wollte die hämodynamischen Verbesserungen nach BPA mithilfe einer retrospektiven Technik überprüfen. Das multizentrische Register schlug veränderte hämodynamische Ergebnisse nach BP-Eingriffen vor [8] . Ähnlich wie Brenot et al., Ogawa et al. erkannten auch, dass die Komplikationsrate nicht besonders niedrig ist, die Überlebensrate jedoch ähnlich der von PEA war [8] . Tatebe et al. haben ebenfalls eine verbesserte pulmonale Hämodynamik und eine BPA-verbessernde Langzeitprognose bei CTEPH-Patienten herausgearbeitet und gezeigt [37] . Tatebe wollte außerdem untersuchen, wie Stoffwechselfaktoren oder -syndrome eine Rolle bei der Schwere der CTEPH und der Wirksamkeit von BPA spielen. Ihre klinische Studie ergab, dass BPA die pulmonale Hämodynamik und den Funktionsstatus des Patienten verbessert. BPA verbesserte erheblich systemische Funktionsstörungen, einschließlich der Blutzuckerkontrolle, des Purinstoffwechsels, der Nierenfunktion usw. [37] . In einer anderen Studie, die vielversprechende Ergebnisse zeigte, stellten Andreassen et al. bestätigten, dass die BPA-Behandlung bei ausgewiesenen CTEPH-Patienten den PAP senken und die hämodynamischen Profile verbessern kann, was tendenziell zu einer Stabilisierung der Biomarkerwerte zur Beurteilung der korrekten ventrikulären Funktion und einer verbesserten Funktionsfähigkeit führt [38] . Matsuoka et al. zielte darauf ab, die klinischen Aspekte von Sauerstoffparametern auf die BPA-Ergebnisse zu klären und stellte fest, dass nach der BPA-Behandlung eine nahezu normale Hämodynamik erreicht wurde. Die Sauerstoffversorgung verbesserte sich nur geringfügig und die Entsättigung unter Belastung blieb unverändert. Matsuoka et al. schlugen vor, dass eine zusätzliche Sauerstofftherapie aufrechterhalten werden sollte, wenn dies für das Wohlbefinden des Patienten von entscheidender Bedeutung ist [39] .Sicherheit und Wirksamkeit von BPA: Chen et al. lieferte eine der ersten Studien zur Validierung der Vorteile von BPA bei CTEPH-Patienten in Taiwan. Sie bewerteten die Sicherheit und Effizienz von BPA, um die frühen Auswirkungen auf die Herz-Lungen-Funktion bei diesen CTEPH-Patienten zu berücksichtigen. Alle 13 Patienten in der Studie zeigten signifikante Verbesserungen und bemerkenswerte Rückgänge des mittleren arteriellen Drucks (MAP) und des PVR [40] . In einer anderen Hinsicht haben Minatsuki et al. wollte im Nachhinein die Verfahrensmerkmale von BPA erklären und es speziell in Japan als sichere Behandlung etablieren. Sie beschrieben BPA als eine praktikable und sichere Heilmethode zur Behandlung von Patienten mit CTEPH in japanischen Zentren [41] . Minatsuki et al. klärten die Wirksamkeit von BPA ab und stellten fest, dass sich Messungen wie MAP, PVR und arterielle Sauerstoffsättigung bei allen Patienten nach der BPA-Behandlung sicher verbesserten [42] . Ein Jahr später führte Minatsuki auch eine weitere Studie zu BPA durch. Es verbesserte die vom EQ-5D gemessenen Lebensqualitätswerte bei japanischen Patienten, indem es hauptsächlich typische Aktivitäten verfeinerte [43] . Schließlich haben Kawakami et al. Die Wirksamkeit und Sicherheit von BPA neben der Behandlung mit Riociguat über einen längeren Zeitraum wurde evaluiert und konzentriert. Es hat sich gezeigt, dass eine sequentielle Therapie mit Riociguat und BPA bei Patienten mit diagnostizierter inoperabler CTEPH MAP und PVR verbessert, was die Vorteile von BPA noch stärker hervorhebt [9] . Diese Studie konzentrierte sich hauptsächlich darauf, wie BPA der CTEPH-Patientenpopulation durch eine zusätzliche gerinnungshemmende Behandlung zugute kommen könnte.Verfeinerte BPA-Verfahren: Um zwischen kleineren Problemen zu unterscheiden, die gelöst werden müssen, um die klinische Wirksamkeit von BPA zu verbessern, könnte ein verfeinertes BPA-Verfahren als vorteilhafter Ansatz angesehen werden. Eine weitere fortschrittliche BPA-Strategie verbessert den klinischen Status und die Hämodynamik inoperabler Patienten mit CTEPH und einer niedrigeren Sterblichkeitsrate [11] . Die signifikanten Anpassungen in der Studie von Mizoguchi et al. zeigen, dass ihr fortschrittliches BPA-Verfahren die Ergänzung durch intravaskulären Ultraschall einleitet, um die ideale Ballongröße gründlich zu bestimmen und die tatsächliche Größe der Zielläsionen sorgfältig zu definieren [11] . Die Beurteilung der genauen Ballongröße kann Komplikationen begrenzen, was wiederum zu verbesserten hämodynamischen Ergebnissen führt und das Risiko einer pulmonalen Reperfusionsschädigung und eines Platzens der Lungenarterie verringert [11] . Takigami evaluierte einen bestimmten Ballontyp namens Non-Slip Element Percutaneous Transluminal Angioplasty Balloon (NSE PTA). Sie fanden keine signifikante Verbesserung des Druckgradienten mit NSE-PTA-Bewertungsballons im Vergleich zu herkömmlichen BPA-Praktiken. NSE PTA eignet sich jedoch möglicherweise für eine Konsolidierungsbehandlung mit ausreichend niedrigem Pulmonalarteriendruck nach zahlreichen BPA-Behandlungen und nicht für die anfängliche Erweiterung eines vollständigen Verschlusses oder schwerer stenotischer Läsionen [44] .BPA und Belastungstoleranz: BPA allein verbessert die Belastungstoleranz, ein entscheidender prognostischer Indikator bei CTEPH im Vergleich zu hämodynamischen Verbesserungen früh nach dem Eingriff [45] . Fukui et al. untersuchte die Wirksamkeit von BPA, das durch Herzrehabilitation initiiert wurde, bei Patienten mit inoperablem CTEPH, die sich mit anhaltender Belastungsintoleranz und Symptomen vorstellten. Die Gruppe BPA und die anschließende Herzrehabilitation ist ein neuartiger Behandlungsansatz, der die körperliche Leistungsfähigkeit auf ein nahezu normales Niveau und die Symptome einer Herzinsuffizienz unter sorgfältiger Beachtung der Sicherheit verbessert [45] . Mit kontinuierlichen Studien und klinischem Erfolg. Miura et al. fanden eindrucksvolle Beweise dafür, dass weit verbreitetes BPA bei inoperablen Patienten nach teilweiser hämodynamischer Verbesserung mit verstärkter objektiver körperlicher Betätigung, Toleranz und verbesserten Lebensqualitätswerten verbunden ist [46] . Abschließend wurde darauf hingewiesen, dass eine vollständige Revaskularisierung durch zusätzliche BPA-Sitzungen bei verbleibenden Läsionen, selbst nach PH-Freisetzung, Hypoxie oder die Notwendigkeit zusätzlicher pulmonaler Vasodilatatoren beheben könnte. Diese Daten können die Sauerstoffversorgung und die körperliche Leistungsfähigkeit verbessern und die Notwendigkeit von pulmonalen Vasodilatatoren oder einer zusätzlichen Sauerstofftherapie verringern [47] .


 AntikoagulationstherapieHäufige Bedenken bei der AntikoagulanzientherapieRezidivierende venöse Thromboembolien: Eine gerinnungshemmende Therapie ist der Standard für die langfristige CTEPH-Behandlung mit gleichzeitiger Überwachung auf wiederkehrende Symptome [14] . Das Risiko akuter rezidivierender Thrombosen bzw. „Blutgerinnsel“ ist nach Absetzen der gerinnungshemmenden Therapie besonders hoch [48] . Bei CTEPH-Patienten ist dies eines der am meisten erwarteten Probleme während der Behandlung [49] . Die Literaturrecherche von Zhu et al. identifizierte zwei Studien, die über rezidivierende venöse Thromboembolien (VTE) bei Patienten mit CTEPH während ihrer Antikoagulationstherapie berichteten – 1,2/100 Patienten/Jahr in Japan und 0,76/100 Patienten/Jahr nach PEA in Großbritannien [49] . Die Inzidenz der Kohorte von Zhu et al. betrug 1,69/100 Patienten/Jahr. Die Ergebnisse der multizentrischen Studie von Bunclark et al. zeigten rezidivierende VTE bei 20 operablen CTEPH-Patienten nach PEA mit einer Gesamtinzidenz von 1,17 % pro Person und Jahr [50] . Die Episoden traten etwa sechs Monate nach der PEA auf [49] .Blutungen: Dies ist ein weiteres wichtiges Problem bei der Behandlung von operablen und inoperablen CTEPH-Patienten unter Antikoagulanzientherapie. Die Studie von Bunclark et al. erklärt „starke Blutung“ als ein Ereignis, bei dem eine Bluttransfusion mehr als oder gleich zwei Einheiten roter Blutkörperchen an einer kritischen Stelle wie dem Herzbeutel, dem Zentralnervensystem, den Atemwegen, dem Intraokular und dem Peritoneum erfordert [ 50] . „Nicht-schwere Blutungen“ wurden als Blutungen definiert, die die Antikoagulationstherapie unterbrachen, einen medizinischen Eingriff oder einen spontanen Arztkontakt erforderten und im Allgemeinen nicht die Kriterien einer erheblichen Blutung erfüllten [50] . Nach der Übersicht von Zhu et al. kam es während der gesamten Therapie zu Blutungsereignissen mit einer Häufigkeit von 0,67 % bis 5 % pro Person und Jahr [49] . Zu den jüngsten Risikofaktoren gehören auch Anämie und die Verwendung von Glukokortikoiden. Anämie war eine Prädisposition für Blutungen, und etwa ein Drittel der Patienten, die gleichzeitig Glukokortikoide erhielten, zeigten gastrointestinale Blutungen [49] . Es wurde auch ein Zusammenhang zwischen Blutungsereignissen und wiederkehrenden Thrombosen festgestellt, da bei Patienten mit einem hohen Blutungsrisiko auch ein erhöhtes Thromboserisiko besteht, was eine regelmäßige Überwachung und Vorsorge erfordert [51] .Spezifische gerinnungshemmende MedikamenteVitamin-K-AntagonistenDie lebenslange Antikoagulationstherapie bei Patienten mit CTEPH setzt gezielt VKAs wie Warfarin ein [14] . Warfarin hat viele von der FDA zugelassene klinische Anwendungen, wie z. B. die Behandlung thromboembolischer Komplikationen durch Vorhofflimmern, Thrombusprophylaxe und Venenthrombose [52] . Daher machen diese Anwendungen das Medikament zuverlässig und es ist das von Ärzten empfohlene Antikoagulans der Wahl. Der allgemeine Wirkungsmechanismus von VKA besteht in der Hemmung des Vitamin-K-Epoxid-Reduktase-Komplexes I, einem Enzym, das Vitamin K im Körper aktiviert und somit verhindert, was zu einer verringerten Gerinnungsfaktorsynthese führt [52] . Die Verabreichung erfolgt oral und erfolgt sowohl prä- als auch postoperativ [52] .Direkt wirkende orale AntikoagulanzienBeispiele für häufig verwendete DOACs sind Gerinnungsfaktor-Xa-Inhibitoren – Rivaroxaban, Edoxaban und Apixaban [53] . In der Studie von Zhu et al. betrug die Inzidenz wiederkehrender venöser Thromboembolien bei Patienten mit CTEPH 1,84/100 bei Patienten, die ein DOAK-Regime erhielten [49] . Patienten, die Warfarin einnahmen, berichteten über eine VTE-Inzidenz von 1,05/100, während Patienten unter DOACS eine Inzidenz von 1,84/100 aufwiesen  [49] . Obwohl das Risiko einer wiederkehrenden VTE etwas höher ist, bleiben diese Medikamente in den Behandlungsmöglichkeiten. Zu den Vorteilen der Verwendung von DOACs gehören im Vergleich zu VKAs weniger häufige Nachuntersuchungen, weniger Überwachung, weniger Wechselwirkungen mit Nahrungsmitteln und Medikamenten sowie ein schnelleres Einsetzen und Abklingen der gerinnungshemmenden Wirkung [53] . Ein Nachteil ist jedoch die Abhängigkeit des hepatischen und renalen Systems bei der Arzneimittelclearance [53] . Daher stellen diese Medikamente eine Kontraindikation für Patienten mit CTEPH dar, die gleichzeitig Leber- oder Nierenprobleme haben.HeparinEine weitere Substanz der Wahl sind intravenöse Heparin-Natrium-Injektionen, bei denen es sich um anionische Mucopolysaccharide, sogenannte Glykosaminoglykane (GAGs), handelt, die auf gerinnungshemmende Wirkung getestet wurden [54] . Eine Studie von Hirsh et al. zeigten, dass der Wirkungsmechanismus von Heparin die Hemmung von Faktor Xa und Thrombin ist [55] . Ihre Studie zeigte auch die Wirkung von Heparin beim Menschen im Vergleich zu Kaninchen. Beispielsweise verlängert Heparin die Blutungszeit beim Menschen und erleichtert den Blutverlust bei Kaninchen [55] . Daher kann es neben der gerinnungshemmenden Wirkung auch zu heparininduzierten Blutungen kommen. Die Inzidenz rezidivierender VTE lag bei den Patienten ebenfalls bei 5,4 %, und Blutungen endeten bei 0,2 % der Patienten tödlich [55] .Medizinische Therapie - RiociguatRiociguat ist ein Stimulator der löslichen Guanylatzyklase und war zum Zeitpunkt der Studie von van Thor et al. die einzige offiziell registrierte Therapie für CTEPH [13] . Es fördert die Vasodilatation, indem es das zyklische Guanosinmonophosphat erhöht und gleichzeitig den Gefäßtonus verbessert [13] . Kurzfristige Ergebnisse der Patientennachuntersuchungen nach 16 Wochen zeigten einen verbesserten 6-Minuten-Gehdistanztest, eine verringerte PVR, ein verringertes N-terminales pro-brain natriuretisches Peptid und eine Verbesserung der Funktionsklasse der Weltgesundheitsorganisation [15] . Diese Ergebnisse wurden bei 261 Patienten festgestellt, die in einer Studie von Ghofrani et al. eine Riociguat-Therapie mit inoperablem CTEPH oder wiederkehrenden PH-Episoden nach PEA erhielten [15] . Bei der Studie von van Thor et al. handelte es sich um eine Folgeanalyse von 36 Patienten mit primär inoperabler CTEPH (92 %, die übrigen hatten wiederkehrende CTEPH) von Januar 2014 bis Januar 2019 [13] . Die Überlebensraten nach zwei, drei und vier Jahren betrugen 100 %, 94 % bzw. 80 %. Ähnlich wie die Studie von Ghofrani et al. zeigten die Ergebnisse von van Thor et al. auch Verbesserungen beim 6MWD-Test, der Funktionsklasse der Weltgesundheitsorganisation und dem N-terminalen pro-hirnnatriuretischen Peptid [13,15] .


 
 

CTEPH-Management und COVID-19-RelevanzDas schwere akute respiratorische Syndrom-Coronavirus-2 (SARS-COV2) ist in vielen Bereichen, insbesondere im Herz-Kreislauf- und Atmungssystem, zu einem Forschungsthema geworden. In den Ergebnissen der umfragebasierten Analyse von Lee et al. waren Anfang April 2020 von 16.979 Patienten, bei denen PAH oder CTEPH diagnostiziert wurde, 50 auch positiv für die Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19) [56] . Bis zur vierten Aprilwoche kam es auf 1.000 Patienten mit PAH und CTEPH zu einer kumulativen Inzidenz von 2,9 COVID-19-Fällen [56] . Diese Statistiken verdeutlichen deutlich die Bedeutung des Zusammenhangs zwischen COVID-19 und CTEPH/PAH, da beide das Atmungssystem beeinträchtigen. Darüber hinaus zeigte die Studie von Akay et al. effizient die Herausforderungen auf, mit denen medizinische Fachkräfte im Umgang mit Patienten konfrontiert sind, die an COVID-19, CTEPH und sowohl COVID-19 als auch CTEPH leiden [57] . Zu diesen Herausforderungen gehören die Kreuzkontamination von Geräten, die therapeutisch bei beiden Erkrankungen eingesetzt werden, die Priorisierung von Ressourcen wie Beatmungsgeräten und Einrichtungen auf der Intensivstation, die letztendlich in beiden Patientenpopulationen benötigt werden, sowie das Risiko einer Virusübertragung auf Patienten und Fachkräfte [57] . Aufgrund der pulmonalen Natur von CTEPH besteht für diese Patientengruppe bereits ein hohes Risiko und eine hohe Anfälligkeit.Eine besondere Herausforderung, die in der Studie von Akay et al. hervorgehoben wurde, war die Bewältigung der Behandlung von CTEPH mit PEA [57] . Wie bereits erwähnt ist die PEA die wirksamste Therapiemethode, da die Patienten nicht unter Komorbiditäten leiden. Damit PEA jedoch wirksam ist, sind mehr extrakorporale Membranoxygenierung (ECMO) und Beatmungsgeräte erforderlich, an denen es in vielen Ländern, einschließlich den Vereinigten Staaten, bereits mangelt [57] . Das Virus verschlimmert auch die Symptome von CTEPH aufgrund einer Lungenrestriktion und verzögert so die Wirkung der Behandlung [57] . Wiederkehrende thromboembolische Episoden können auch durch Entzündungen und ursächliche Hyperkoagulation, mangelnde Mobilität im Krankenhaus und längere Krankenhausaufenthalte aufgrund der ständigen Überwachung des Patienten im Falle einer Virusübertragung und der Behandlung bereits bestehender Erkrankungen ausgelöst werden [57] .EinschränkungenIn unserer systematischen Überprüfung können wir eine Handvoll Einschränkungen berücksichtigen. Erstens enthält unsere systematische Überprüfung keine Metaanalyse. Zweitens stützten sich alle Analysen im Rahmen einer systematischen Überprüfung ausschließlich auf frühere experimentelle Einstellungen. Die Daten unserer Versuchsgruppe mit Patienten können abweichen, einschließlich routinemäßiger Nachuntersuchungen postoperativer Patienten. Schließlich hat die COVID-19-Pandemie in den letzten zwei Jahren viele Studien erheblich beeinträchtigt – beispielsweise war die Durchführung von Primärforschung in Krankenhäusern aufgrund strenger Einschränkungen schwierig. Ungeachtet unserer größtmöglichen Anstrengung akzeptieren wir, dass möglicherweise nicht alle relevanten Forschungsergebnisse und Studien in diese systematische Überprüfung einbezogen wurden und einige Artikel bei der Suche möglicherweise übersehen werden.SchlussfolgerungenDie Vorteile von PEA für CTEPH-Patienten liegen auf der Hand, mit deutlichen Verbesserungen des hämodynamischen Profils und der Langzeitüberlebensraten. Dennoch gelten fast die Hälfte der CTEPH-Fälle aufgrund der Zugänglichkeit, Komplexität oder Komorbiditäten als inoperabel. Daher müssen alternative und wirksame Therapien wie BPA, Antikoagulationen oder eine Kombinationstherapie in Betracht gezogen werden. BPA kann als vielversprechende Alternative zu anderen Verfahren angesehen werden, insbesondere bei Patienten, die als inoperabel gelten. Dies deutet darauf hin, dass es bessere Optionen gibt, beispielsweise eine gerinnungshemmende Therapie für inoperable Patienten.