Anti-Sotatercept-Antikörper haben keinen Einfluss/ Sicherheit und Wirksamkeit

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Während etwa ein Viertel der Patienten mit  pulmonaler arterieller Hypertonie  (PAH), die mit der Prüftherapie Sotatercept behandelt wurden, positiv auf Antikörper dagegen getestet wurden, hatten die Antikörper laut einer Analyse einer klinischen Studie keinen Einfluss auf die Sicherheit oder Wirksamkeit der Therapie. Die Studie „  Der Einfluss der Immunogenität auf die Pharmakokinetik, Wirksamkeit und Sicherheit von Sotatercept in einer Phase-3-Studie zur pulmonalen arteriellen Hypertonie  “ wurde in  Clinical Pharmacology & Therapeutics  veröffentlicht . Es wurde vom Sotatercept-Entwickler Acceleron Pharma finanziert, heute eine Tochtergesellschaft von  Merck  .Sotatercept soll das abnormale Wachstum von Blutgefäßzellen reduzieren, das zur Verengung der Blutgefäße bei PAH beiträgt, indem es die Aktivität bestimmter an diesem Prozess beteiligter Wachstumsfaktorproteine ​​normalisiert.Es besteht aus einem Fragment eines menschlichen Rezeptorproteins, das die Wachstumsfaktoren bindet, fusioniert mit einem menschlichen Antikörperfragment. Im Wesentlichen bindet es an die überaktiven Wachstumsfaktoren und fängt sie ein, um eine normalere Signalübertragung wiederherzustellen. Therapien wie Sotatercept, die menschliche Proteine ​​enthalten, bergen das Risiko einer Immunogenität oder einer Immunantwort gegen die Behandlung. Die Entwicklung von Anti-Drug-Antikörpern (ADAs) kann die Sicherheit, Wirksamkeit oder die pharmakologischen Eigenschaften einer Behandlung beeinträchtigen.Forscher von Merck untersuchten die Häufigkeit von ADAs bei Patienten, die mit Sotatercept behandelt wurden, und untersuchten dabei Daten aus der  klinischen Phase-3-Studie STELLAR (NCT04576988) , die den  Zulassungsantrag  von Merck unterstützte .


 ADA-Wirkung von Sotatercept untersuchtIn der Studie erhielten 323 Erwachsene mit PAH nach dem Zufallsprinzip alle drei Wochen Sotatercept-Injektionen oder ein Placebo unter die Haut mit einer Hintergrundtherapie über einen Zeitraum von 24 Wochen oder etwa sechs Monaten. Darauf folgte ein Verlängerungszeitraum, in dem die Patienten ihre zugewiesene Behandlung bis Woche 72 (ca. 1,5 Jahre) fortsetzten. Die Therapie  steigerte die körperliche Leistungsfähigkeit  im Vergleich zum Placebo, verbesserte  die Herzgesundheit und den Blutfluss  und verzögerte die klinische Verschlechterung.Hier haben die Wissenschaftler ADAs in Blutproben von 162 Personen gemessen, die in der Hauptstudie mit Sotatercept behandelt wurden.In Woche 24 zeigten 42 Patienten (25,9 %) Hinweise auf gegen Sotatercept gerichtete Antikörper in ihrem Blut. Bis auf zwei waren alle vor Beginn der Behandlung mit Sotatercept negativ auf solche Antikörper getestet worden. Bei diesen beiden Personen waren vor der Behandlung Antikörper vorhanden, die sich nach Beginn der Behandlung jedoch um mindestens das Doppelte erhöhten. Von den ADA-positiven Patienten wurden 11 positiv auf neutralisierende Antikörper getestet, von denen erwartet wurde, dass sie die Aktivität von Sotatercept verringern können.Die Antikörperpositivitätsraten blieben nach 36 Wochen weitgehend unverändert, „was darauf hindeutet, dass eine längere Exposition gegenüber Sotatercept die ADA-Inzidenz nicht erhöhte“, sagten die Forscher.Die mittlere Zeit bis zum Einsetzen der ADA betrug 3,3 Wochen nach der ersten Sotatercept-Dosis, und die Antikörper verblieben im Blutkreislauf im Mittel sechs Wochen. Mehr als die Hälfte der ADA-positiven Patienten (54,8 %) hatten Antikörperreaktionen, die weniger als vier Monate anhielten, während 31 % anhaltende ADA-Reaktionen von vier Monaten oder länger aufwiesen. Von den 11 Personen mit neutralisierenden Antikörpern zeigten acht eine anhaltende Reaktion.Die maximalen Antikörperspiegel waren bei Patienten mit positivem und negativem Nachweis neutralisierender Antikörper ähnlich.Keine Auswirkungen auf Wirksamkeit, Pharmakologie und SicherheitDas Vorhandensein von ADAs schien die pharmakologischen Eigenschaften oder Wirksamkeit von Sotatercept in den Ergebnissen der klinischen Studie, einschließlich seiner Auswirkungen auf die körperliche Leistungsfähigkeit und die Messung des Blutflusses, nicht zu beeinflussen.Während zwischen den Gruppen einige Unterschiede hinsichtlich der Veränderungen des NT-proBNP-Spiegels – einem Marker für Herzschäden – beobachtet wurden, war die Variabilität hoch und die prozentuale Veränderung im Zeitverlauf war zwischen den Gruppen ähnlich.Es gab auch keinen Einfluss von Sotatercept auf ausgewählte Sicherheitsergebnisse, nämlich Überempfindlichkeit oder allergische Reaktionen, die mit ADAs bei anderen proteinbasierten Therapien in Verbindung gebracht wurden. ADAs waren nicht mit einer Zunahme schwerwiegender Nebenwirkungen oder einem Abbruch der Behandlung verbunden.Insgesamt „deuten die in STELLAR durchgeführten Immunogenitätsanalysen darauf hin, dass das Risiko klinischer Konsequenzen im Zusammenhang mit Antikörperreaktionen auf Sotatercept gering ist und dass der Nachweis von ADA das Nutzen-Risiko-Profil von Sotatercept wahrscheinlich nicht verändern wird“, schrieben die Forscher.Teilnehmer der STELLAR-Studie konnten sich für  SOTERIA (NCT04796337)  anmelden , eine laufende Langzeit-Folgestudie. Daten zur Immunantwort der Patienten werden regelmäßig gesammelt und „sollten weitere Erkenntnisse liefern“, sagten die Forscher.