Schlüsselgen- und Proteinveränderungen bei Menschen mit PoPH in neuer Studie

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Schlüsselgen- und Proteinveränderungen bei Menschen mit PoPH in neuer Studie beobachtetDie Ergebnisse liefern einen Rahmen für das Verständnis der Rolle der Leber


 Wissenschaftler haben Gen-, Protein- und Signalwegveränderungen in der Leber von Menschen mit portopulmonaler Hypertonie (PoPH) – einer Form der  pulmonalen arteriellen Hypertonie  (PAH), die normalerweise mit Lebererkrankungen einhergeht – identifiziert, die die zugrunde liegenden Mechanismen der seltenen Erkrankung widerspiegeln könnten. Im Vergleich zu Patienten mit Lebererkrankungen ohne PoPH zeigten Patienten mit dieser Form von PAH Veränderungen in der Entzündungssignalisierung, den Wachstumsfaktoren und der Östrogensignalisierung. Die Daten zeigten, dass diese Patienten auch Anzeichen von Veränderungen in der Nähe der Blutgefäße aufwiesen, die von der Leber zum Herzen verlaufen, der sogenannten perizentralen Region.„Unsere Ergebnisse bieten einen Rahmen für das Verständnis, wie die perizentrale Region der Leber das Leber-Lungen-Crosstalk – vereinfacht gesagt die Organ-zu-Organ-Kommunikation zwischen Leber und Lunge – beeinflussen und die PoPH-Pathogenese oder Krankheitsentwicklung fördern könnte, so die Forscher schrieb.Daher könne diese Studie „letztendlich zu neuen Zielen und Strategien für klinische Studien führen“, schrieb das Team. Die Studie „  Human Liver Single Nuclear RNA Sequencing impliziert BMPR2, GDF15, Arginin und Östrogen bei portopulmonaler Hypertonie  “ wurde in  Communications Biology  veröffentlicht .

 Ich versuche, die Mechanismen von PoPH besser zu verstehenCharakteristisch für PAH ist eine Verengung der Lungenarterien, die das Blut vom Herzen zur Lunge transportieren.Bei einer Art von PAH, die als portopulmonale Hypertonie oder PoPH bekannt ist, geht dies auch mit einem hohen Druck in der Pfortader einher, die für die Weiterleitung des Blutes vom Magen-Darm-Trakt zur Leber verantwortlich ist. Dieser hohe Druck tritt typischerweise als Folge einer schweren Lebererkrankung auf. Die Mechanismen, die PoPH zugrunde liegen, und wie eine Funktionsstörung in der Leber zu Gefäßumgestaltungen – strukturellen Veränderungen, von denen angenommen wird, dass sie einer Verengung der Blutgefäße zugrunde liegen – in der Lunge führen kann, ist nicht vollständig geklärt.Um mehr zu erfahren, führte ein Team von US-Wissenschaftlern eine Technik namens RNA-Sequenzierung durch, um die Genaktivität in der Leber von Menschen mit Leberzirrhose, einer schweren Lebererkrankung, mit der von Personen mit oder ohne PoPH zu vergleichen.Zum Zeitpunkt einer Lebertransplantation wurden Leberproben von neun Patienten entnommen. Unter den Patienten befanden sich fünf mit einer durch Alkoholismus verursachten Zirrhose, aber ohne PoPH, und vier mit PoPH. Bei Patienten mit Lebererkrankungen wurden eine Reihe von PoPH-spezifischen Merkmalen beobachtet, darunter ein verändertes Entzündungsprofil.Darüber hinaus stellten die Forscher Veränderungen in der Aktivität von drei interessierenden Genen fest – BMPR2,  ESR1  und  FLT1 .BMPR2, das für die Produktion des knochenmorphogenen Proteinrezeptors 2 kodiert, wurde in geringeren Mengen in Leberzellen von PoPH-Patienten gefunden. Mutationen in BMPR2  sind eine der häufigsten genetischen Ursachen für  vererbbare PAH  , und  eine geringe Genaktivität  wird bei nicht vererbbaren Formen der Krankheit beobachtet. Unterdessen wies ESR1 , das die Produktion eines Rezeptorproteins kodiert, das die Wirkung von Östrogen im Körper vermittelt, eine erhöhte Aktivität auf, die ebenfalls  zuvor  mit PAH in Verbindung gebracht wurde.FLT1, ein Mitglied eines anderen Wachstumsfaktor-Signalwegs, wies ebenfalls eine erhöhte Aktivität auf.Konsequenterweise waren die Spiegel der Proteine ​​BMPR2, ESR1 und FLT1 im Lebergewebe von PoPH-Patienten verändert, die Veränderungen waren jedoch in den Zellen am stärksten ausgeprägt, die die zentrale Lebervene umgeben, die Blut von der Leber zum Herzen transportiert.Daher suchten die Wissenschaftler nach weiteren Veränderungen in diesem perizentralen Bereich. Sie beobachteten Veränderungen in den mit der Argininsynthese verbundenen Signalwegen sowie eine Anreicherung der Signalwege des Wachstumsdifferenzierungsfaktors 15 (GDF15), die beide mit PAH in Verbindung gebracht wurden.Zukünftige Forschung könnte dabei helfen, neue Behandlungsziele bei PoPH zu identifizierenZuvor wurde festgestellt, dass ein anderes BMP-Protein namens BMP9 bei PoPH-Patienten in geringeren zirkulierenden Konzentrationen vorkommt.Während in dieser Studie keine Veränderung der BMP9-Genaktivität festgestellt wurde, waren die zirkulierenden Proteinspiegel bei PoPH-Patienten verringert und konnten sie von anderen Patienten mit Lebererkrankungen und Menschen mit idiopathischer PAH oder PAH ohne bekannte Ursache unterscheiden . Die Forscher stellten fest, dass die in dieser Studie identifizierten Gene, Proteine ​​und Signalwege „alle bereits zuvor an der Pathogenese von PAH und PoPH beteiligt waren“.Insgesamt glauben die Forscher, dass Ungleichgewichte in diesen verschiedenen Signalwegen die Kontrolle des Zellwachstums in den Lungenarterien stören könnten, was zu übermäßigem Zellwachstum und Gefäßumbau führen könnte, der die Gefäße verengt.Eine veränderte Entzündung, die ebenfalls beobachtet wurde, trage wahrscheinlich ebenfalls dazu bei, stellte das Team fest.„Eine weitere Bestätigung der Bedeutung dieser Proteine ​​und Wege für die Pathogenese der PoPH-Erkrankung ist eindeutig gerechtfertigt“, schrieben die Wissenschaftler.Das Team stellte fest, dass die zentrale Lebervene, in der viele dieser Veränderungen beobachtet wurden, „der engste Kommunikationsweg zwischen dem Leber- und Lungenkreislauf“ ist.Dies könnte helfen zu erklären, wie sich Veränderungen in der Leber letztendlich auf den Lungenkreislauf auswirken. Zukünftige Forschung sollte darauf abzielen, diese Rolle weiter zu klären und „möglicherweise zielgerichtete Mediatoren zu identifizieren, die diesen pathogenen Prozess stören und die PoPH-Erkrankung lindern können“, schrieben die Wissenschaftler.Die Forscher stellten außerdem fest, dass es zur vollständigen Untersuchung dieses Zusammenhangs ideal wäre, die Genaktivität sowohl im Leber- als auch im Lungengewebe gleichzeitig zu untersuchen, sagten jedoch, dass dies eine „verschwindend seltene klinische Gelegenheit“ sei.