Die Hemmungslosen inaktivieren: Die Geschichte von Aktivinen und Inhibinen/PH

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC996...AbstraktFortschritte in der Technologie und im biomedizinischen Wissen haben zur wirksamen Diagnose und Behandlung einer zunehmenden Zahl seltener Krankheiten geführt. Pulmonale arterielle Hypertonie (PAH) ist eine seltene Erkrankung des Lungengefäßsystems, die mit hohen Mortalitäts- und Morbiditätsraten verbunden ist. Obwohl erhebliche Fortschritte beim Verständnis von PAH sowie ihrer Diagnose und Behandlung erzielt wurden, bleiben zahlreiche offene Fragen zum Umbau der Lungengefäße, einem wichtigen Faktor, der zum Anstieg des pulmonalen arteriellen Drucks beiträgt. Hier diskutieren wir die Rolle von Aktivinen und Inhibinen, die beide zur TGF-β-Superfamilie gehören, bei der PAH-Entwicklung. Wir untersuchen, wie diese mit Signalwegen zusammenhängen, die an der PAH-Pathogenese beteiligt sind. Darüber hinaus diskutieren wir, wie sich auf Activin/Inhibin abzielende Medikamente, insbesondere Sotatercep, auf die Pathophysiologie auswirken, da diese auf den oben genannten spezifischen Signalweg abzielen. Wir heben die Activin/Inhibin-Signalübertragung als einen entscheidenden Mediator der PAH-Entwicklung hervor, der gezielt für einen therapeutischen Nutzen eingesetzt werden soll und möglicherweise die Patientenergebnisse in der Zukunft verbessern könnte.

 1. EinleitungPulmonale arterielle Hypertonie (PAH) ist eine seltene Erkrankung, die durch den fortschreitenden Umbau der Arterien, insbesondere der präkapillären Region, gekennzeichnet ist, wodurch der Druck in der Pulmonalarterie steigt und schließlich in einer Rechtsherzinsuffizienz gipfelt [  1  ,  2  ]. PAH ist ein Subtyp der pulmonalen Hypertonie (PH). Vor einem halben Jahrhundert war dieser Zustand für Ärzte ein völliges Rätsel und führte zu einer hohen Mortalität und Morbidität. Unser aktuelles Verständnis von PAH hat die Überlebensrate der Patienten deutlich auf etwa 90 % verbessert. Bisher können mit unterschiedlichen Therapeutika drei verschiedene Signalwege mit guter therapeutischer Wirksamkeit angegriffen werden [  1  ,  3  ]. Dennoch ist die Mortalität bei PAH-Patienten mit mittlerem und hohem Risiko nach wie vor hoch, was die Notwendigkeit eines besseren Krankheitsmanagements unterstreicht [  4  ]. Basierend auf einem tieferen Verständnis der PAH-Pathogenese sollen neue Behandlungsmöglichkeiten vorgeschlagen werden [  5  ,  6  ,  7  ]. Hier konzentrieren wir uns auf die Aktivin-/Inhibin-Molekülfamilie, die in letzter Zeit als vielversprechende therapeutische Ziele für PAH an Bedeutung gewonnen hat. Unsere Diskussion wird sich darauf konzentrieren, wie Aktivin/Inhibin den Gefäßumbau bei PAH beeinflussen kann. Darüber hinaus werden wir die aktuelle klinische Landschaft von Medikamenten diskutieren, die auf diese Faktoren abzielen. 2. Aktuelles Verständnis der PAH-PathogenesePAH ist eine Form der präkapillären PH, die durch die primäre Druckerhöhung im Lungenarteriensystem ohne Vorliegen einer chronischen Lungenerkrankung entsteht und Hypoxämie oder Lungenarterienobstruktion verursacht. Die neuesten hämodynamischen Kriterien für präkapilläre PH gemäß den Leitlinien der European Society of Cardiology und European Respiratory Society 2022 für die Diagnose und Behandlung von PH sind definiert als ein Anstieg des mittleren Lungenarteriendrucks (mPAP) von mehr als 20 mmHg in Ruhe. Lungengefäßwiderstand (PVR) größer als 2 Wood-Einheiten und Lungenkapillarkeildruck von nicht mehr als 15 mmHg [  1  ]. PAH ist einer der fünf klinischen Subtypen der PH, die nach Ähnlichkeiten in der Pathophysiologie, dem klinischen und hämodynamischen Profil und der Behandlung gruppiert werden. PAH wird weiter in mehrere Untergruppen differenziert. Die aktuellste Klassifizierung ist in dargestellt Tabelle 1 [  1  ]. Unter den verschiedenen Diagnosen, die als PAH gelten, sind gemeinsame pathologische Merkmale erkennbar, mit Umbauten und Anomalien aller drei Lungengefäßschichten [  2  ,  8  ].Tabelle 1Klinische Klassifikation der pulmonalen arteriellen Hypertonie.Gruppe 1 Pulmonale arterielle Hypertonie1.1Idiopathisch 1.1.1Non-Responder bei Vasoreaktivitätstests 1.1.2Akut-Responder bei Vasoreaktivitätstests1.2Vererbbar1.3Verbunden mit Medikamenten und Toxinen1.4Verknüpft mit: 1.4.1Bindegewebserkrankung 1.4.2HIV infektion 1.4.3Portale Hypertonie 1.4.4Angeborenen Herzfehler 1.4.5Bilharziose1.5PAH mit Merkmalen einer venösen/kapillären Beteiligung1.6Anhaltender pH-Wert des NeugeborenenPH der Gruppe 2 im Zusammenhang mit einer Erkrankung des linken Herzens2.1Herzinsuffizienz: 2.1.1Mit erhaltener Auswurffraktion 2.1.2Mit reduzierter oder leicht reduzierter Auswurffraktion2.2Herzklappenerkrankungen2.3Angeborene/erworbene Herz-Kreislauf-Erkrankungen, die zu einer postkapillären PH führenPH der Gruppe 3 im Zusammenhang mit Lungenerkrankungen und/oder Hypoxie3.1Obstruktive Lungenerkrankung oder Emphysem3.2Restriktive Lungenerkrankung3.3Lungenerkrankung mit gemischtem restriktivem/obstruktivem Muster3.4Hypoventilationssyndrome3.5Hypoxie ohne Lungenerkrankung (z. B. große Höhe)3.6Entwicklungsstörungen der LungePH der Gruppe 4 im Zusammenhang mit Lungenarterienobstruktionen4.1Chronische thromboembolische PH4.2Andere LungenarterienobstruktionenPH der Gruppe 5 mit unklaren und/oder multifaktoriellen Mechanismen5.1Hämatologische Störungen5.2Systemische Störungen5.3Stoffwechselstörungen5.4Chronisches Nierenversagen mit oder ohne Hämodialyse5.5Thrombotische Mikroangiopathie des Lungentumors5.6Fibrosierende Mediastinitis Die vaskuläre Intimaschicht besteht aus Endothelzellen (ECs), die die luminale Oberfläche von Gefäßen auskleiden. Gesunde Endothelzellen halten die Homöostase aufrecht und regulieren den Gefäßtonus als Reaktion auf verschiedene Reize. Während der PAH werden verschiedene Endothelzellanomalien beobachtet, die erheblich zur Umgestaltung des Lungengefäßsystems beitragen [  7  ]. Die Proliferation von Lungengefäßendothelzellen (LVECs) ist bei Patienten mit idiopathischer pulmonaler arterieller Hypertonie (IPAH) erhöht [  9  ]. In ähnlicher Weise wird in pulmonalen arteriellen Endothelzellen (PAECs) von Rindern der ROCK2-Signalweg unter hypoxischen Bedingungen hochreguliert, was die Proliferation fördert [  10  ]. Im Monocrotalin-PAH-Modell wird ein signifikanter Anstieg der mit dem seneszenzassoziierten sekretorischen Phänotyp (SASP) verbundenen Genexpression festgestellt. Die hämodynamische Entlastung kehrt diesen Zustand nicht um, was auf unterschiedliche Schweregrade aufgrund unterschiedlicher Mechanismen schließen lässt [  11  ]. Entzündungen spielen eine wichtige Rolle bei der Funktionsstörung der Gefäßzellen, die bei Patienten mit PAH beobachtet wird. Insbesondere bei PAH kommt es zu einer Endothelzellpyroptose, einer entzündlichen Form des programmierten Zelltods. Bei Ratten mit Monocrotalin-induzierter PH unterliegen Endothelzellen einer Pyroptose, die durch Caspase-11-Aktivierung von Gasdermin D und Gasdermin E induziert wird [  12  ]. Bei Patienten mit systemischem Lupus erythematodes und PAH trägt die durch Lipopolysaccharid (LPS) induzierte Pyroptose zu einer fehlerhaften BMPRII-Signalübertragung (Bone Morphogenetic Protein Receptor Type 2) bei, die eine zentrale Rolle bei der PAH-Pathogenese spielt [13  ]  . LPS ist ein Bestandteil der bakteriellen Zellwand, der die Aktivierung von Toll-like-Rezeptoren (TLRs), hauptsächlich TLR4, und die anschließende Aktivierung von proinflammatorischen Signalwegen wie NF-κB auslöst, die die inflammatorische Zytokinexpression (z. B. IL) steuern -6), wobei viele Zytokine am Umbau der Lungengefäße durch perivaskuläre Entzündung beteiligt sind [  14  ]. Ein Anstieg des LPS-Spiegels im Serum, von dem angenommen wird, dass er mit der bei PAH-Patienten häufig beobachteten Darmdysbiose zusammenhängt, wurde in präklinischen Tiermodellen von PAH, wie beispielsweise mit Monocrotalin behandelten Ratten, sowie bei verschiedenen Formen von PAH, einschließlich IPAH, festgestellt. HPAH, PAH und die oben genannte PAH aufgrund von SLE [  13  ,  14  ,  15  ].Die dysfunktionalen ECs von PAH-Patienten durchlaufen einen Übergang vom Endothel zum Mesenchym (EndMT). Aus IPAH-Patienten isolierte LVECs weisen eine erhöhte Expression von SNAI1-, SNAI2- und glatten Muskelzellen (SMCs)-Abstammungsmarkern auf, einschließlich ACTA2, FSP1 und FN1 [ 9  ]  . Die Lungenarterien gesunder Patienten ohne PAH weisen eine dünne Schicht von ECs mit diffuser Expression von Endothelmarkern (CD34, CD31 und VE-Cadherin) auf, die an SMCs angrenzen, die Alpha-Glattmuskel-Aktin (Alpha-SMA) exprimieren. Dennoch gibt es Hinweise auf eine Alpha-SMA-Expression in den Intimal- und Lumenregionen plexiformer Läsionen sowie in den Subendothelzellen von Patienten mit PAH. Diese Zellen exprimierten sowohl endotheliale als auch mesenchymale Marker [  16  ]. Die EndMT kann über Hypoxie-Signalwege wie PHD2/HIF2α vermittelt werden. PHD2-Knockout in ECs löst EndMT aus und induziert PH unter normoxischen Bedingungen, wohingegen HIF2α-Knockout-Mäuse unter hypoxischen Bedingungen vor PH geschützt sind [  9  ]. Die Proliferations- und Migrationskapazitäten benachbarter Endothel- und Mesenchymzellen werden in Gegenwart von ECs, die einer EndMT unterzogen werden, verstärkt [  17  ]. Das oben erwähnte abnormale Wachstum von ECs und/oder medialen SMCs kann zur Entwicklung plexiformer Läsionen führen [  18  ,  19  ].Die zweite Blutgefäßschicht, die mediale Schicht, besteht aus SMCs, und in den PASMCs von PAH-Gefäßen können verschiedene Veränderungen beobachtet werden. Als Reaktion auf verschiedene Reize, meist von ECs, kann es sich zusammenziehen oder entspannen, wodurch der Lumendurchmesser von Blutgefäßen verändert und der Gefäßwiderstand verändert wird. Normalerweise produzieren ECs Prostacyclin, einen wirksamen Thrombozytenaggregationshemmer und Vasodilatator [  5  ]. Bei PASMCs, die von Patienten mit IPAH isoliert wurden, wurde jedoch im Vergleich zu normalen Kontrollpersonen eine geringe Expression seines zugehörigen Rezeptors festgestellt, was auf eine mögliche Verringerung der aktiven Prostacyclin-Signalübertragung hinweist. Prostacyclin induziert nicht nur eine Vasodilatation über die cAMP-Erzeugung, sondern kann auch die Proliferation von PASMCs hemmen [  20  ]. Bei Patienten mit primärer und sekundärer PH war die Freisetzung von Thromboxan A2 erhöht, während die Freisetzung von Prostacyclin verringert war [  21  ]. Diese Beobachtungen unterstützen den Einsatz von Prostacyclin-Analoga bei klinischer PAH. Ein weiterer gefäßerweiternder Signalfaktor, Stickstoffmonoxid (NO), beeinflusst SMCs durch cGMP-Aktivierung und die nachgeschaltete Signalübertragung. Der Verlust dieser Signalachse könnte zu einer unkontrollierten SMC-Proliferation und einem veränderten apoptotischen Potenzial führen, weshalb dieser Signalweg ein weiteres Ziel für die PAH-Therapie über die Hemmung von Phosphodiesterase V (PDE-V) oder die Verabreichung von löslicher Guanylcyclase (sGC) zur Induktion von cGMP darstellt Aktivierung [  22  ]. Eine dritte Gruppe von EC-produzierten Peptiden, die auf SMCs wirken, sind Endotheline (ETs), insbesondere Endothelin-1 (ET-1). ET-1 ist ein starker Vasokonstriktor, der über die Endothelinrezeptoren A (ET A ) und B (ET B ) in SMCs (und auch ECs) signalisiert und bei verschiedenen PAH-Ursachen bekanntermaßen hochreguliert ist. Der Einsatz von Endothelin-Rezeptor-Antagonisten zur Blockierung dieser Signalübertragung ist in der PAH-Behandlung zur Routine geworden [  23  ].Neben den drei häufig anvisierten Signalwegen, die SMCs modulieren, sind auch andere Signalachsen fehlreguliert. Beispielsweise ist bei SU5416/Hypoxie-Modellratten Kv11.1, ein spannungsgesteuerter Kaliumkanal, in den kleinen Arterien hochreguliert [  24  ]. Eine Erhöhung des transienten Rezeptorpotentialkations (TRPC) verbessert sowohl den speichergesteuerten als auch den rezeptorgesteuerten Kalziumeintrag [  25  ]. Diese Faktoren tragen zu einer Erhöhung des Gefäßtonus bei. Ähnlich wie Endothelzellen vermehrten sich aus Patienten mit IPAH isolierte PASMCs schneller und hatten anfänglich längere Telomere als Kontrollzellen. Darüber hinaus wiesen IPAH-PASMCs niedrigere Bax- und erhöhte Bcl2-Proteinspiegel auf, was auf eine apoptotische Resistenz hinweist [  26  ]. Eine kleine Anzahl von SMCs mit hoher Notch3-Expression drang in die innere elastische Lamina ein, was zu neointimalen Läsionen führte und das Gefäßlumen in einem Hausstaubmilben-PAH-Mäusemodell stark verengte [18  ]  . Mitochondriale Dysfunktionen in ECs und SMCs wurden als Ursache für den metabolischen Phänotyp angesehen, der zunehmend bei PAH-Patienten mit unterschiedlichen Ätiologien beobachtet wird [  27  ]. Die durch mitochondriale Dysfunktion im Gefäßsystem verursachte metabolische Dysregulation umfasst aerobe Glykolyse (auch als Warburg-Effekt bekannt), verminderte Fettsäureoxidation, Insulinresistenz und Veränderungen im Lipidprofil der Patienten [28  ]  . Tatsächlich zeigte eine Studie, dass PAH-Patienten zusätzlich zu Glukoseintoleranz und Insulinresistenz erhöhte Lipid- und Lipoproteinspiegel aufweisen [  29  ]. Alle diese Stoffwechselveränderungen tragen zur EC- und SMC-Dysfunktion bei und wirken somit als Hauptantrieb für den Gefäßumbau.Obwohl sie am weitesten vom Lumen entfernt ist, spielt die Adventitialschicht auch eine Rolle bei der PH. Zusätzlich zu einer erhöhten intimalen und medialen Dicke wurde bei Patienten mit primärer PH eine Adventitialverdickung beobachtet [  30  ]. Bei Ratten, denen Monocrotalin injiziert wurde, reduzierte das Ausschalten des TRPV4- Gens die Adventitia- und Media-Hypertrophie, indem der Adventitia-Remodeling abgeschwächt wurde [  31  ]. Eine Microarray-Analyse hat ergeben, dass Immunzellen der Lunge, die sich in der Adventitialschicht befinden, von IPAH-Patienten im Vergleich zu denen von Kontrollpatienten unterschiedliche Profile aufweisen [  32  ]. Die Hochregulierung von IL-6 nach Hypoxie löst bei Mäusen eine M2-Polarisierung von in der Adventitia lebenden Makrophagen aus [  33  ]. Darüber hinaus induzierte konditioniertes Medium aus M2-polarisierten Makrophagen die Proliferation von PASMCs, ein kritischer Aspekt der Gefäßumgestaltung bei PAH [  34  ].Obwohl eine große Anzahl überlappender und verwandter Signalwege von unterschiedlichen PAH-Ursachen betroffen sind, bestehen zwischen den PAH-Typen molekulare, funktionelle und histologische Unterschiede, die beachtet werden sollten. Bei Patienten mit PAH aufgrund einer angeborenen Herzerkrankung handelt es sich überwiegend um Kinder, die im Vergleich zu IPAH-Patienten andere histologische Merkmale aufweisen. Kinder mit PAH entwickeln eine stärkere mediale Hypertrophie und weniger plexiforme Läsionen, während bei Erwachsenen mit PAH das Gegenteil beobachtet wird [  35  ]. Patienten mit PAH aufgrund von Sklerodermie weisen im Vergleich zu IPAH-Patienten einen schlechteren rechtsventrikulären Phänotyp auf, was höchstwahrscheinlich auf die starke Beteiligung von Sarkomeren bei Sklerodermie-PAH zurückzuführen ist [  36  ]. Portopulmonale Hypertonie weist zwar ähnliche molekulare Signaturen wie IPAH auf, ist jedoch mit günstigeren hämodynamischen Merkmalen verbunden, hat jedoch eine schlechtere Prognose [  37  ]. Ein gemeinsamer Nenner der Ursachen ist jedoch die Funktionsstörung der BMPRII-Signalübertragung, die durch verschiedene Mechanismen hervorgerufen wird. Bei der Mehrzahl der vererbbaren PAH und einigen nicht vererbbaren PAH wurden Keimbahnmutationen des für BMPRII kodierenden Gens, einem Mitglied der Transforming Growth Factor-β (TGF-β)-Superfamilie, als beitragende Faktoren in Betracht gezogen. Es wurde festgestellt, dass eine heterozygote Mutation ihre Funktion beeinträchtigt, indem sie eine vorzeitige Verkürzung verursacht, die Bildung heteromerer Rezeptorkomplexe beeinträchtigt, die Ligandenbindung beeinträchtigt und die Signaltransduktion verändert [38  ,  39  ,  40  ,  41  ,  42  ]  . Durch die Hemmung von Smad-1 und p38/MAPK führte eine verringerte Signalübertragung des knochenmorphogenetischen Proteins (BMP) zu einer stärkeren Proliferation von hPASMCs, einer der Hauptursachen für PAH. Daher war Phospho-Smad1 in den Intimal- und Medialzellen der PAH-Lunge im Vergleich zu den Werten in Kontrolllungen herunterreguliert [  43  ]. Eine heterozygote BMPRII-Mutation (BMPRII +/−) bei Mäusen führt zu einem höheren rechtsventrikulären systolischen Druck (RVSP) als Folge einer erhöhten Thromboxanproduktion, gefolgt von einer Muskelverdickung des Lungengefäßes unter entzündlichem Stress [ 44  ]  . Darüber hinaus entwickelten Ratten mit heterogenen Deletionen im ersten BMPRII-Exon eine PH, die mit einem Gefäßumbau verbunden ist, der durch die Überexpression von Twist und P-vim vermittelt wird [  16  ]. In PAECs fördert die BMPRII-Stummschaltung auch EndMT durch Hochregulierung der EndMT-Transkriptionsfaktoren Snail und Slug, nicht jedoch Twist, aufgrund einer Erhöhung der Expression der Gruppe AT-hook1 (HMGA1) mit hoher Mobilität des Chromatin-Architekturfaktors [ 45  ]  . Die proapoptotische Wirkung von BMP wird über die Aktivierung von Caspase-9 und Caspase-8 durch BMPRII vermittelt. Daher können Verringerungen der BMPRII-Spiegel oder -Aktivität aufgrund von Mutationen zu einer Resistenz gegen Apoptose und einer anschließenden vaskulären SMC-Hyperproliferation führen [  46] . ]. Mehrere Studien haben über die Bedeutung von BMP9/10-Liganden bei der Regulierung des Lungengefäßsystems, insbesondere ECs und SMCs, berichtet. Insbesondere die Wiederherstellung der BMP9/10-Signalübertragung kann sich positiv auf PH-Tiermodelle auswirken [  47  ,  48  ,  49  ]. Die Herunterregulierung der BMPRII-Signalübertragung ist nicht auf IPAH und HPAH beschränkt, da auch andere ätiologische Ursachen von PAH mit einer Verringerung von BMPRII und seiner nachgeschalteten Signalübertragung zusammenhängen [  50  ]. Zusammengenommen können BMPRII-Signaldefekte über mehrere Mechanismen zur PAH beitragen. 3. Aktivine und InhibineWie im vorherigen Abschnitt erwähnt, wurde eine Dysregulation der BMPRII-Signalübertragung bei PAH unterschiedlicher Ätiologie festgestellt. Andere Mitglieder der 33-Molekül-TGF-β-Superfamilie sind ebenfalls an der PAH-Pathogenese beteiligt. Dazu gehören alle Isoformen von TGF-β, GDFs (Wachstumsdifferenzierungsfaktoren) und anderen BMPs [  51  ]. Es ist daher plausibel, dass Aktivine und Inhibine als Mitglieder derselben Superfamilie an der PAH-Pathogenese beteiligt sein könnten.Aktivine und Inhibine sind Glykoproteine, die aus der Dimerisierung von Mitgliedern der INH-Familie stammen, zu denen INHBA, INHBB, INHBC, INHBE und INHA gehören [  52  ,  53  ]. Aktivine und Inhibine wurden in einer Reihe verschiedener Organe ausführlich untersucht [  52  ]. Nach seiner Entdeckung in den 1920er Jahren galt Inhibin als Fortpflanzungshormon, bis Activin später in den 1980er Jahren entdeckt wurde [  54  ]. Beide Proteine ​​wurden gereinigt und charakterisiert [  52  ]. Der Name Aktivin wurde aufgrund seiner Fähigkeit vergeben, die Freisetzung von follikelstimulierendem Hormon (FSH) aus der Hypophyse zu stimulieren [  53  ]. Die Produktion von Aktivin und Inhibin umfasst die Transkription der mRNA der INH-Kette, die dann in Vorläuferketten umgewandelt wird und eine Dimerisierung durchläuft, um Vorläuferproteine ​​zu bilden [  52  ,  53  ]. Activin/Inhibin-Präproteine ​​werden dann durch Furin-ähnliche Proteasen gespalten, gefaltet und wieder in ihre korrekte Konformation zusammengesetzt. Dadurch entsteht eine biologisch aktive Form von Aktivin/Inhibin. Die Synthese der aktiven Form hängt von der Kombination dimerisierter Ketten der INH-Familie ab. Beispielsweise wird Activin A durch die Homodimerisierung zweier INHBA-Ketten hergestellt, die über Disulfidbindungen verbunden sind [  55  ]. Im Gegensatz dazu entsteht Inhibin A, wenn eine INHBA-Kette mit einer INHA-Kette dimerisiert wird [  54  ]. Tabelle 2 listet die derzeit bekannten Isoformen der Aktivin/Inhibin-Familie auf. Bemerkenswert ist, dass Activin-Dimere manchmal auch so bezeichnet werden, dass sie β in ihren Namen enthalten (z. B. wird Activin A manchmal auch Activin βA genannt). Um Verwirrung zu vermeiden, verwenden wir den Begriff in diesem Manuskript ohne Einbeziehung von β (z. B. Aktivin A).Tabelle 2Bekannte Isoformen von Aktivinen und Inhibinen.Isoform-NameKettenAktivin AINHBA + INHBAAktivin BINHBA + INHBBActivin ABINHBB + INHBBAktivin CINHBA + INHBCAktivin EINHBA + INHBEInhibin AINHBA + INHAInhibin BINHBB + INHA Seit ihrer Entdeckung wurden die Expression und Funktion von Aktivin/Inhibin charakterisiert, was weitere Einblicke in ihre molekularen Funktionen ermöglicht. Erstens gibt es zahlreiche Belege dafür, dass Aktivine ihre Signale über die kanonischen Aktivinrezeptoren Typ IIA und IIB (ActRIIA und ActRIIB) signalisieren, bei denen es sich um Serin/Threoninkinasen handelt. Wie die anderen Rezeptoren der TGF-β-Superfamilie bilden Aktivinrezeptoren nach der Ligandenbindung Komplexe mit ihrem Typ-I-Rezeptor, vorwiegend der Aktivin-ähnlichen Kinase 4 (ALK4), auch bekannt als Aktivinrezeptor Typ IB (ActRIB) oder auch ALK7 bekannt als Aktivinrezeptor Typ IC (ActRIC) [  52  ,  53  ]. Mit Hilfe des Smad-Ankers für die Rezeptoraktivierung (SARA) induzieren Aktivine kanonische Signale, wenn sie an phosphorylierende intrazelluläre Smads, in diesem Fall Smad-2 und Smad-3, gebunden werden. Darüber hinaus werden diese von einem Co-Smad, Smad-4, angegriffen, der sich dann in den Zellkern verlagert, um die Transkription zu induzieren [  56  ]. Natürlich unterscheiden sich die Zielgene zwischen Aktivin/Inhibin-Isoformen und Rezeptoren. In Anbetracht der Promiskuität von Liganden und Rezeptoren der TGF-β-Superfamilie mit unterschiedlichem Affinitätsgrad können andere Liganden, einschließlich BMPs, Knoten- und GDFs, an Aktivinrezeptoren binden und verschiedene Signale und nachfolgende physiologische Reaktionen aktivieren [ 56  ,  57  ]  . Activin/Inhibin kann an andere nicht-kanonische Rezeptoren als ActRII-ActRI binden [  57  ]. Es gibt Hinweise darauf, dass Activin B mit nicht-kanonischen Typ-I-Rezeptoren, bekannt als ALK2 oder ALK3, auch bekannt als BMP-Typ-I-Rezeptor, an ActRIIB oder ActRIIA binden kann [58  ,  59  ]  . Wie wir später diskutieren, kann Activin A auch an nicht-kanonische Rezeptoren binden. Zusätzlich zur nicht-kanonischen Aktivin-Signalisierung wurden eine Reihe häufiger Signalwege mit der Aktivin-Familie in Verbindung gebracht, darunter unter anderem MAPK/ERKs, Wnt/β-Catenin, Akt/PI3K und Tak1/p38 [60  ]  . . Infolgedessen vermitteln Aktivine vielfältige Signalkaskaden.Wie der Name schon sagt, unterdrücken Inhibine die durch Aktivin gesteuerte Signalübertragung durch kompetitiv bindende Rezeptoren [  54  ,  61  ]. Unter den beiden Inhibin-Isoformen wurde Inhibin A erstmals in den 1920er Jahren entdeckt [  52  ,  62  ]. Als Aktivininhibitoren binden sie an ähnliche Rezeptoren, d. h. ActRIIs im Komplex mit dem Typ-III-TGF-β-Rezeptor Betaglycan. Folglich wird die nachgeschaltete Smad-Signalübertragung über den kanonischen Rezeptor behindert [  52  ]. Inhibine können auch eigenständig bestimmte Signalwege aktivieren, es sind jedoch weitere Studien erforderlich, um diese Annahme zu bestätigen [  63  ]. Auch andere Moleküle können mit Aktivinen und Inhibinen interagieren oder diese hemmen. Dazu gehört Follistatin, ein sekretiertes Protein, das sich direkt an Aktivine binden und diese neutralisieren kann, wodurch die Rezeptorbindung verhindert wird. Ein Transmembran-Glykoprotein namens Bone Morphogenic and Activin Membran-Bound Inhibitor (BAMBI) unterdrückt die BMP- und Aktivin-Signalisierung, und das Gleiche gilt für Smad-7, den intrazellulären Antagonisten von Smads [64  ,  65  ,  66  ]  .Die Activin- und Inhibin-Signalübertragung hat einen großen Einfluss auf die Physiologie und Pathophysiologie, was bereits deutlich wurde, als ihre Rolle bei der FSH-Stimulation und der gesamten Gonadenphysiologie erkannt wurde [  52  ]. Bis vor kurzem wurden keine molekularen Mechanismen zur Erklärung der Funktion anderer Aktivine als Aktivin A, B und AB entwickelt. Die anderen aktiven Isoformen (Aktivin C und Aktivin E) wurden identifiziert und isoliert, konnten jedoch nicht eindeutig mit physiologischen Funktionen in Verbindung gebracht werden. In den letzten Jahren wurde gezeigt, dass Activin C Signale über die kanonische ActRII-Smad-2/3-Achse sendet und dabei ALK7 als Typ-I-Rezeptor nutzt, wohingegen Activin E an der Energie- und Adipozytenhomöostase beteiligt zu sein scheint [67  ,  68  ]  . Im Hinblick auf die physiologische Rolle ist Aktivin A die am häufigsten untersuchte Isoform. Activin A fördert die Proliferation, Apoptose und Migration von Zellen [  53  ].  Activin A ist an mehreren Krankheiten beteiligt, darunter verschiedenen Formen von Krebs, Muskeldystrophie, Asthma  , Arteriosklerose, Herzinsuffizienz sowie an der Wundheilung der Haut [69,  70  ,  71  ,  72  ,  73  , 74  ,  75  ]  . Bei Krebs wurde gezeigt, dass Aktivin A die Proliferation und Migration von Tumorzellen reguliert, während es in der Haut die Bildung von Narbengewebe durch Fibroblasten beeinflussen kann [  72  ,  76  ]. Es ist auch bekannt, dass das Vorhandensein von Aktivin A die Muskelmasse negativ reguliert, was bei Muskeldystrophie von großer Bedeutung ist [  77  ]. Abgesehen von der Beteiligung von Activin A an Mesotheliomen oder Mundkrebs ist Activin B durch seine Signalübertragung über ALK7/ActRIC, einen weiteren kürzlich etablierten Adipozytenmarker, an der Adipogenese und den β-Zellen der Bauchspeicheldrüse beteiligt [78  ,  79  ,  80  ]  . Activin B ist auch an Entzündungen beteiligt, bei denen die nicht-kanonische Aktivierung des Smad-1/5/8-Signals einen proinflammatorischen Phänotyp in Hepatozyten induziert [59  ]  . Im Vergleich zu den beiden anderen Isoformen ist Aktivin AB relativ wenig erforscht. Es wurde vermutet, dass Inhibin A und Inhibin B die Progesteronproduktion modulieren, ähnlich wie Aktivin A und B [  81  ]. Beide Inhibine wurden ausführlich im Zusammenhang mit der Funktion und Fruchtbarkeit der Eierstöcke untersucht. Die Bedeutung ihrer Serumspiegel wird derzeit im klinischen Umfeld untersucht [  48  ]. Wie Aktivine sind auch Inhibine an verschiedenen Krebsarten beteiligt und stellen somit potenzielle therapeutische Ziele dar [  62  ]. 4. Rollen von Activin/Inhibin bei der PAH-EntwicklungWie bereits erwähnt, wird angenommen, dass die TGF-β-Superfamilie stark an der PAH-Pathophysiologie beteiligt ist [  82  ]. Mit der bahnbrechenden Entdeckung einer PAH-verursachenden BMPRII-Mutation haben die letzten zwei Jahrzehnte zu erheblichen Fortschritten in unserem Verständnis der molekularen Pathogenese von PAH geführt. Dazu gehören die Entdeckungen von Mitgliedern der TGF-β-Superfamilie und ihrer Rezeptoren, einschließlich, aber nicht beschränkt auf BMPs, TGF-β, ALKs und verwandte Faktoren wie Endoglin (ENG) [ 83  ]  . Darüber hinaus legen die Ähnlichkeiten in der Downstream-Signalübertragung und die Fähigkeit von Liganden aus dieser Familie, verschiedene Rezeptoren zu binden, nahe, dass andere TGF-β-Mitglieder an PAH beteiligt sein könnten [  83  ]. Daher kann Aktivin/Inhibin zur PAH-Pathogenese beitragen. Ein im Jahr 2011 durchgeführtes Experiment ergab einen Anstieg der Aktivin-A-Spiegel in den PASMCs von Patienten und experimentellen Monocrotalin-induzierten Ratten [  84  ]. In den letzten Jahren wurde die Beteiligung von Aktivin A an der PAH eindeutig nachgewiesen. Es scheint, dass es in der Lungenarterie mehrere Quellen für Aktivin A geben könnte. Es wurde berichtet, dass INHBA/Aktivin A in PAECs stark exprimiert wird, und andere haben die Bedeutung von PASMC-abgeleitetem Aktivin A betont, was wir in diesem Manuskript diskutieren werden [85  ,  86  ]  .Wir haben zuvor berichtet, dass von EC abgeleitetes Aktivin A autokrin wirken könnte, um den BMPRII-Abbau über Lysosomen zu binden und zu beschleunigen [  85  ]. Tatsächlich weisen Mitglieder der TGF-β-Superfamilie unterschiedliche Affinitäten für mehrere Rezeptoren auf [  56  ,  57  ]. Somit kann Activin A zusätzlich zu seinen kanonischen Rezeptoren BMPRII binden. Durch die Überexpression von INHBA-Ketten oder die Behandlung von Endothelzellen mit Aktivin A konnten wir zeigen, dass hohe Aktivin-A-Spiegel BMPRII reduzieren können. Dies führt folglich zu einem beschleunigten Abbau und einer Herunterregulierung des kanonischen BMP/BMPRII/Smad-1/5/8-Signalwegs, der für die Aufrechterhaltung der EC-Homöostase wesentlich ist [85  ]  . Wie im vorherigen Abschnitt erläutert, ist BMP, insbesondere BMP9/10, ein wichtiger Mediator der normalen EC-Physiologie, und die Rettung der BMP9-Signalübertragung könnte den PH-Phänotyp umkehren [ 48  ]  .Unsere Studie zeigte, dass Aktivin A die Angiogenese in ECs moduliert [  85  ]. Wie aus anderen Berichten hervorgeht, wirkt Aktivin A als antiangiogener Faktor. Wir und andere haben gezeigt, dass ECs, die aus verschiedenen Gefäßbetten stammen, die Neovaskularisierung über einen VEGF-abhängigen Weg hemmen. Zu solchen Gefäßbetten gehören Lungenarterien-Endothelzellen (PAECs), menschliche mikrovaskuläre Endothelzellen (HMVECs), menschliche Netzhautendothelzellen (HREC), menschliche Nabelschnurvenen-Endothelzellen (HUVECs), rekombinante Aktivin-A-Verabreichung oder INHBA-Überexpression [  85  ,  87  ,  88  ]. Die antiangiogene Fähigkeit könnte zumindest teilweise mit der proapoptotischen Fähigkeit zusammenhängen, wie in verschiedenen Studien gezeigt wurde [  88  ,  89  ]. Während wiederum mehrere Signalwege eine Rolle bei der proapoptotischen Aktivität von Aktivin A spielen können, ist der Verlust des kanonischen BMP-ausgelösten Signalwegs ein Kandidat [  89  ,  90  ,  91  ]. Darüber hinaus zeigt Aktivin A diesen proapoptotischen Effekt nicht nur in ECs. Die Bedeutung der Angiogenese bei der PAH-Pathogenese unterstützt weiterhin die Rolle von Aktivin A bei der Erkrankung [  92  ].Ein weiterer vorgeschlagener Mechanismus für Activin A beinhaltet eine andere zelluläre Quelle, nämlich SMCs, die ebenfalls als Quelle der INHBA/Activin A-Expression identifiziert wurden. Yung et al. fanden heraus, dass die Hemmung von Aktivin A die bei PAH häufig beobachtete fehlerhafte TGF-β-Signalübertragung wiederherstellte [  51  ,  86  ]. Durch die Hemmung von Activin A mit seinem Ligandenfänger Sotatercept konnten sie die TGF-β-Signalübertragung in SMCs wieder in Richtung der physiologischen BMP/BMPRII/Smad-1/5/8-Achse kippen. Darüber hinaus könnte die Behandlung mit Sotatercept die BMP9-Spiegel wiederherstellen [  86  ]. In PASMCs wirkt Activin A über den kanonischen ActRII/Smad-2/3-Signalweg, der die Expression von zwei Proteinen induzieren kann, von denen bekannt ist, dass sie die BMP-Aktivität hemmen: Gremlin und Noggin [86  ,  93  ]  . Es wird angenommen, dass die indirekte Hemmung der BMP-Signalübertragung zu einem Ungleichgewicht der Signalübertragung der TGF-β-Superfamilie führt. Dementsprechend kann Activin A zu einer erhöhten Proliferationskapazität und einer veränderten Expression myogener und fibrogener Gene führen, was beides Kennzeichen des Gefäßumbaus bei PAH sind. Schließlich gelten Gefäßentzündungen seit Jahrzehnten als eine der Hauptursachen für PAH. In diesem Zusammenhang haben Joshi et al. fanden heraus, dass die Hemmung von Activin A mit seinem Ligandenfallen-Analogon RAP-011, ob allein oder in Kombination mit dem Vasodilatator Sildenafil, den proinflammatorischen Phänotyp hemmte, der im Gefäßsystem von SU5416/Hypoxie-Ratten beobachtet wurde. Dieses Phänomen wurde bei Ratten, die nur mit Vehikel oder Sildenafil behandelt wurden, nicht beobachtet [  94  ]. Activin A trug zur Makrophagenaktivierung in einen entzündungsfördernden Phänotyp bei, was zu einer geringeren Makrophageninfiltration im Lungengewebe führte [  94  ]. Die in mit Aktivin A behandelten THP-1-Zellen beobachtete Makrophagenaktivierung ähnelt der LPS-Stimulation hinsichtlich der hochregulierten proinflammatorischen Zytokine, die für die PAH-Pathogenese wichtig sind (z. B. IL-1β, IL-6 und TNF-α) [95]  .  ]. Abbildung 1 veranschaulicht den vorgeschlagenen Wirkungsmechanismus von Aktivin A in der PAH-Pathophysiologie. Abbildung 1 Zusammenfassung des Aktivin-A-Mechanismus bei der PAH-Entwicklung. EC, Endothelzellen. SMC, glatte Muskelzellen. BMPRII, knochenmorphogenetischer Proteinrezeptor Typ 2. BMP, knochenmorphogenetischer Proteinrezeptor. TGF-β, transformierender Wachstumsfaktor β. Pfeil nach oben, erhöhen; Pfeil nach unten, verringern.Wir und andere haben die Beteiligung von Aktivin A/INHBA in Tiermodellen von PAH nachgewiesen. Unsere Gruppe bestätigte, dass die EC-spezifische Überexpression von INHBA eine spontane PH induzieren könnte, die durch chronische Hypoxie verschlimmert wurde. Einer anderen Gruppe zufolge verbessert die Verabreichung von Sotatercept die Hämodynamik verschiedener etablierter PH-Modelle, einschließlich des SU5416/Hypoxia-Rattenmodells. Es hat sich gezeigt, dass dies zu einer schweren Gefäßumgestaltung führt [  85  ,  86  ,  94  ]. Wir haben das INHBA-Gen in Maus-ECs ausgeschaltet und festgestellt, dass Knockout-Mäuse im Vergleich zu Kontroll-Wildtyp-Mäusen eine Verbesserung des durch chronische Hypoxie induzierten PH-Phänotyps aufwiesen. Dies legt nahe, dass INHBA/Aktivin A die PAH-Entwicklung beeinflusst [  85  ]. Joshi et al. bestätigte, dass die Hemmung von Aktivin A zusätzlich zu GDF8 und GDF11 durch die Verabreichung von Ligandenfallen Entzündungen in verschiedenen In-vivo-PH-Modellen unterdrücken könnte [  94  ].Klinisch haben mehrere Studien die direkte Beteiligung von Aktivin und Inhibin bei Patienten mit PAH gezeigt, am häufigsten bei Patienten mit IPAH und HPAH. Wir entdeckten, dass aus IPAH-Patienten isolierte ECs höhere INHBA-Werte aufwiesen. Darüber hinaus sezernierten sie mehr Aktivin A als ECs, die aus normalen Spenderlungen isoliert wurden. Im Gegensatz dazu haben Yung et al. zeigten, dass im Lungengefäßsystem von PAH-Patienten ein Anstieg von Aktivin A-positiven Zellen festgestellt werden konnte [  85  ,  86  ]. Darüber hinaus fanden sie einen Anstieg der Serumaktivin-A-Spiegel bei PAH-Patienten, was mit den Ergebnissen einer Studie von Yndestad et al. aus dem Jahr 2011 übereinstimmt [  84  ]. Insbesondere Yndestad et al. Dazu gehörten PAH-Patienten mit unterschiedlichen ätiologischen Ursachen, darunter solche, die durch HIV, Bindegewebserkrankungen und Leberzirrhose verursacht wurden. In einer Studie von Hautefort et al. wurde festgestellt, dass INHBA in PAECs von IPAH- und HPAH-Patienten stark methyliert ist [  96  ]. Studien mit einer größeren Anzahl von PAH-Patienten mit unterschiedlicher Ätiologie sind erforderlich, um die aktuellen Beweise für die Beteiligung von Aktivin A an der PAH zu stärken.Die dringendste Frage ist, was die Hochregulierung von Aktivin A bei PAH verursacht. Die Expression von Activin A kann durch Hypoxie ausgelöst werden, wie bereits in isolierten menschlichen Lungen-ECs gezeigt wurde [  85  ]. Merfeld-Clauss et al. fanden heraus, dass Hypoxie unter normalen physiologischen Bedingungen auch Aktivin A in ECs erhöhen kann [  87  ]. Der durch Hypoxie verursachte Anstieg könnte durch die Stummschaltung der auf Hypoxie reagierenden Faktoren HIF1α und HIF2α verhindert werden, was die Möglichkeit erhöht, dass Aktivin A über HIF-Wege bei PAH hochreguliert wird. Darüber hinaus trägt eine fehlerhafte HIF-Signalübertragung maßgeblich zum Gefäßumbau bei PAH bei. Daher wäre es interessant zu bestimmen, ob die HIF-Aktivin-Achse zur PAH-Entwicklung beiträgt [  9  ]. Die Signalübertragung vor Aktivin A sollte ebenfalls aufgeklärt werden und könnte therapeutische Angriffspunkte liefern.Zusätzlich zu der oben erwähnten HIF-bedingten Hypoxie-Signalisierung ist auch bekannt, dass Aktivin A die Signalwege des vaskulären Endothelzellwachstumsfaktors (VEGF) beeinflusst, obwohl mehrere Berichte widersprüchliche Beweise zu diesem Thema geliefert haben [ 88  ,  97  ]  . Es wurde berichtet, dass Activin A die VEGF-Signalübertragung hemmt. Andere Berichte deuten jedoch darauf hin, dass Activin A diese je nach Kontext auch verstärken könnte. Nach der Behandlung mit Aktivin A wurde bei PASMCs über einen Anstieg von Endothelin-1 (ET-1) und Plasminogen-Aktivator-Inhibitor-1 (PAI-1) berichtet. Wir beobachteten auch einen Anstieg der Interferon-β (IFN-β)-mRNA-Expression in PAECs unter INHBA-Überexpression [  84  ,  85  ]. ET-1 gilt als Faktor, der die PAH-Entwicklung fördert, während bereits über die Beteiligung von PAI-1 und IFN-β an PAH berichtet wurde. Dies legt nahe, dass Aktivin A diese Signalwege zusätzlich zu den zuvor diskutierten beeinflussen könnte [  98  ,  99  ,  100  ]. Weitere Untersuchungen sind erforderlich, um die Beziehung zwischen diesen Molekülen und Aktivin A zu bestimmen. Darüber hinaus ist es angesichts der Tatsache, dass Aktivine und Inhibine Glykoproteine ​​sind, denkbar, dass die Wirkung von Aktivin A über die bereits diskutierte Signalübertragung hinausgehen könnte. Verschiedene Formen von Glykoproteinen sind an der Entwicklung von PAH beteiligt, wobei diese den metabolischen Phänotyp von Gefäßzellen beeinflussen könnten, was wiederum zum proliferativen und apoptotischen Phänotyp beitragen könnte, der im Lungengefäßsystem von PAH-Patienten beobachtet wird [101  ]  . Wenn man schließlich bedenkt, dass Activin A eine ähnliche Rolle bei der Aktivierung von Makrophagen spielen könnte wie die durch LPS induzierte, erfordern die molekularen Mechanismen, die es mit entzündungsfördernden Signalen während PAH verbinden, einer weiteren Diskussion.Im Gegensatz zu Activin A wurden andere Mitglieder der Activin/Inhibin-Familie nicht umfassend unter PH-Bedingungen untersucht, und schon gar nicht im Zusammenhang mit PAH. Es wurde berichtet, dass das Aktivin/Inhibin-Homolog von S. mansoni , das Bilharziose-bedingte PAH verursacht, stark exprimiert wurde [  102  ]. Es wurde festgestellt, dass Activin B zusätzlich zur proinflammatorischen Aktivierung von Makrophagen die Expression myogener und fibrogener Gene in PASMCs induziert und so zur Entwicklung und Progression von PAH beiträgt [  86  ,  94  ]. Daher könnte Aktivin B eine ähnliche Rolle wie Aktivin A bei der PAH-Entwicklung spielen, was weiterer Forschung bedarf. Sowohl Aktivin A als auch B sind als Adipokine bekannt, die am metabolischen Syndrom beteiligt sind, einer Erkrankung, die bei PAH-Patienten auftritt. Daher besteht möglicherweise ein Zusammenhang zwischen diesen Komorbiditäten und Aktivinen/Inhibinen, der weiterer Untersuchungen bedarf. Den Wirkungen von Aktivin A kann durch Inhibin A und Follistatin entgegengewirkt werden. Die Expression von INHA änderte sich jedoch auch nach der Überexpression von INHBA nicht signifikant, was darauf hindeutet, dass PAECs keinen kompensatorischen Anstieg der INHA-Expression aufweisen [  85  ]. Im Gegensatz dazu wurde in einem Bericht festgestellt, dass die Follistatin-mRNA-Expressionsniveaus in den PASMCs von Mäusen zunahmen. Dieses Ergebnis wurde in den PAECs unter INHBA-Überexpression nicht beobachtet [  84  ]. Obwohl dies den Rahmen des vorliegenden Manuskripts sprengt, sollten wir schließlich beachten, dass viele Studien jetzt versuchen, die Rolle von Aktivin A bei Erkrankungen im Zusammenhang mit den PH-Gruppen II und III zu bestätigen. Es ist klar, dass Aktivin/Inhibin, insbesondere Aktivin A, eine wichtige Rolle bei der PAH-Entstehung spielt. Daher stellen Proteine ​​dieser Familie vielversprechende therapeutische Ziele dar. 5. Klinische Landschaft von Activin-Targeting-Behandlungen bei PAHIn den letzten Jahren gab es große Fortschritte bei der Entwicklung von Arzneimitteln, die auf Aktivin/Inhibin abzielen, wobei der Schwerpunkt zunehmend auf den zusätzlichen „Werkzeugen“ zur Bekämpfung fehlregulierter Aktivin-Signalisierung liegt, da immer mehr Beweise für deren physiologische und pathophysiologische Relevanz vorliegen. Als am ausführlichsten untersuchtes Familienmitglied stand Aktivin A im Mittelpunkt verwandter Behandlungsstrategien [  103  ]. Die Wirkstoffe, von denen derzeit bekannt ist, dass sie auf Aktivin A abzielen, sind in aufgeführt Tisch 3 . Sotatercept fungiert als Ligandenfalle, die den Aktivinrezeptor Typ IIA (ActRIIA-Fc) nachahmt und nicht nur Aktivin A, sondern auch GDF8 und GDF11, Mitglieder der Familie der Wachstumsdifferenzierungsfaktoren, bindet [104  ]  . Im vorherigen Abschnitt wurden mehrere präklinische Studien besprochen, die die Wirksamkeit dieses Arzneimittels bei Patienten mit PAH belegen.Tisch 3Aktuelle Therapiemöglichkeiten gegen Aktivin A.AgentennameWirkmechanismusPhaseSotaterceptActRIIA-LigandenfallePhase-III-Studie läuftRAP-011ActRIIA-LigandenfallePräklinischRKER-012ActRIIB-LigandenfallePräklinisch Sotatercept wurde 2022 als erstklassiges Medikament eingeführt und zeigte vielversprechende Ergebnisse in einer randomisierten klinischen Phase-II-Studie (PULSAR), in der Patienten mit PAH aus verschiedenen Gründen rekrutiert wurden (ausgenommen solche mit durch HIV, Schistosomiasis und Pfortader verursachten Erkrankungen). Hypertonie). Angesichts der relativen Heterogenität der Patientenkohorte waren die Studienergebnisse vielversprechend. Genauer gesagt führte die Gabe von Sotatercept in zwei unterschiedlichen Dosierungen (0,3 oder 0,7 mg/kg Körpergewicht alle 3 Wochen) zusätzlich zur PAH-spezifischen Behandlung insbesondere zu signifikanten Verbesserungen der hämodynamischen Eigenschaften der Patienten im Vergleich zum Placebo PVR [  93  ]. Darüber hinaus beschränkte sich die Wirkung von Sotatercept nicht nur auf eine Verbesserung der Hämodynamik, sondern führte auch zu einer Verbesserung der 6-Minuten-Gehstrecke und einer Verringerung der N-terminalen Pro-BNP-Spiegel im Serum [93  ]  . Darüber hinaus erlebten die Patienten eine Verbesserung der klinischen Symptome mit tolerierbaren unerwünschten Ereignissen. Thrombozytopenie und erhöhte Hämoglobinwerte waren die häufigsten unerwünschten Ereignisse. In der Erweiterungsstudie zu PULSAR wurden die 97 ursprünglich in PULSAR aufgenommenen Patienten erneut aufgenommen, und diejenigen, die ursprünglich dem Placebo zugeteilt wurden, wurden erneut randomisiert und erhielten alle 3 Wochen entweder 0,3 oder 0,7 mg/kg Körpergewicht (Placebo-gekreuzt). ) im Vergleich zu der Gruppe, die die bereits in der ursprünglichen Studie erhaltene Sotatercept-Behandlung fortsetzte [  104  ]. In den Placebo-gekreuzten Gruppen wurden signifikante Verbesserungen der hämodynamischen und klinischen Parameter beobachtet. Bei den Patienten, die die Behandlung mit Sotatercept fortsetzten, war die Behandlung über einen längeren Zeitraum wirksam, ohne dass nennenswerte Nebenwirkungen auftraten. Dies weist auf ein akzeptables Sicherheitsprofil hin. Ermutigt durch die Ergebnisse der PULSAR-Studie laufen derzeit mehrere PAH-Studien oder wurden gerade abgeschlossen. Dazu gehören die Phase-III-STELLAR-Studie (  NCT04576988  ) und die Fortsetzung der PULSAR-Studie, die gerade mehrere vielversprechende hämodynamische und klinische Ergebnisse bekannt gegeben hat. Darüber hinaus analysiert die SOTERIA-Studie (  NCT04796337  ) die Wirkung von Sotatercept in einer Langzeitanwendung von bis zu 200 Wochen. Die HYPERION-Studie (NCTNCT04811092) untersucht den Einsatz von Sotatercept bei neu diagnostizierten Patienten mit mittlerem und hohem Risiko für PAH. Die ZENITH-Studie analysiert den Einsatz von Sotatercept bei PAH-Patienten mit WHO-Funktionsklasse III und IV (  NCT04896008  ). Zusätzlich zu Sotatercept soll RAP-011, ein weiteres Sotatercept-Analogon, bei der Behandlung experimenteller PH in vivo wirksam sein und wird derzeit zur Behandlung von PAH-Erkrankungen untersucht [  94] . ]. Darüber hinaus wird derzeit RKER-012, eine weitere Ligandenfalle, die auf einen anderen Aktivinrezeptor als Sotatercept abzielt (ActRIIB), im experimentellen SU5416/Hypoxie-Rattenmodell auf eine Verbesserung des PH-Phänotyps untersucht [105  ]  . Zusammengenommen könnten sich Sotatercept oder andere auf Ligandenfallen basierende Therapeutika als großer Durchbruch erweisen, der auf einen bisher übersehenen Hauptweg der PAH-Pathogenese abzielt.Derzeit wird die Aktivin/Inhibin-Familie im Zusammenhang mit verschiedenen anderen Pathologien, einschließlich Krebs und Muskeldystrophie, aktiv untersucht. Alle Arzneimittel mit einem ähnlichen Wirkmechanismus wie Sotatercept, einschließlich STM-434, Ramatercept, Luspatercept und Bimagrumab, wurden unter den oben genannten Krebs- und/oder Muskeldystrophieerkrankungen getestet [106  ,  107  ]  . Darüber hinaus wird Garetosmab, ein Antikörper gegen Aktivin A, auf progressive Fibrodysplasia ossificans getestet, und die Ergebnisse der Phase-II-Tests waren ermutigend [  107  ]. Obwohl diese Medikamente nicht in der PAH-Behandlung getestet wurden, scheinen sie als Ligandenfallen für Aktivin A zu fungieren. Bei Nicht-PAH-Aktivin-assoziierten Erkrankungen wurden alternative Methoden zur Medikamentenverabreichung untersucht. Der extrazelluläre Inhibitor von Aktivin A, Follistatin, ist in diesem Zusammenhang ein weiteres relevantes Therapeutikum, das über einen anderen Mechanismus wirkt. Follistatin ist auch in der Lage, Myostatin zu hemmen, ein Protein, von dem man annimmt, dass es für Muskeldystrophie verantwortlich ist, wobei die Verabreichung von Follistatin hier von besonderem Interesse als Mittel zur Erhöhung des Follistatinspiegels im menschlichen Körper ist [ 70  ]  . Ein Beispiel ist die klinische Phase-I/IIA-Studie zur Verwendung eines Follistatin-Konstrukts, das über ein Adeno-assoziiertes Virus eingeführt wurde, zur Behandlung der Becker-Muskeldystrophie [  108  ]. Es wurde auch rekombinantes Follistatin wie ACE-083 entwickelt, obwohl die Ergebnisse zu seiner Wirksamkeit gegen Erkrankungen der fazioskapulohumeralen Muskeldystrophie nicht vielversprechend waren [  107  ,  109  ]. Da darüber hinaus andere Isoformen von Aktivin und Inhibin nicht als relevant bei PAH-Erkrankungen identifiziert wurden, wurden andere Wirkstoffe, die das Gleichgewicht der Aktivin-/Inhibin-Signalübertragung wiederherstellen könnten, im klinischen Umfeld nicht gründlich untersucht. In Zukunft werden weitere solcher Wirkstoffe getestet, da die Beteiligung und Rolle bestimmter Familienmitglieder bei PAH immer klarer wird. 6. SchlussfolgerungenEs ist mittlerweile erwiesen, dass Aktivine und Inhibine eine wichtige Rolle bei der PAH-Pathogenese spielen. Wir glauben, dass die Maximierung des therapeutischen Potenzials von Aktivin/Inhibin bei PAH weitere tiefgreifende Grundlagenforschung und klinische Forschung erfordert.