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Bei Patienten mit pulmonaler Hypertonie (PH) kommt es zu Bluthochdruck in den Gefäßen zwischen Lunge und Herz, was zu einem verstärkten Muskelaufbau in den Gefäßwänden und einem größeren Widerstand in den Lungenarterien führt.
1 Herzinsuffizienz (HF) gehört zu den schwerwiegendsten Folgewirkungen von PH.
2 Pulmonale arterielle Hypertonie (PAH) ist ein Subtyp von PH, definiert als ein mittlerer Pulmonalarteriendruck von mindestens 25 mm Hg, ein mittlerer Pulmonalarteriendruck (PAP) von mindestens 25 mm Hg und ein Pulmonalarterienverschlussdruck von nicht mehr als 15 mmHg. 3,4 Es wird angenommen, dass idiopathische PAH die häufigste Form von PAH ist (50 % bis 60 % aller Fälle). 5Obwohl PAH nach wie vor schwierig zu diagnostizieren und zu behandeln ist, hat die klinische Anwendung der Ergebnisse aus jüngsten klinischen Studien die Art und Weise verändert, wie die Krankheit diagnostiziert und behandelt wird, wie sich in den überarbeiteten Leitlinien für die Behandlung von PAH widerspiegelt, die 2022 gemeinsam von der European Society of Cardiology entwickelt wurden ( ESC)/European Respiratory Society (ERS). Diese Leitlinien wurden von der Internationalen Gesellschaft für Herz- und Lungentransplantation und dem Europäischen Referenznetzwerk für seltene Atemwegserkrankungen gebilligt. 5 Die Ergebnisse des sechsten Weltsymposiums zur pulmonalen Hypertonie, die in den ESC/ERS-Leitlinien von 2022 beibehalten wurden, wurden verwendet, um einen Behandlungsalgorithmus zu entwickeln, der auf einer Risikostratifizierung bei Patienten mit PAH basiert. 6 Im Verfahren wurden folgende Behandlungsempfehlungen skizziert6 :
- Bei behandlungsnaiven Patienten mit PAH verbessert die anfängliche Monotherapie die körperliche Belastbarkeit, Hämodynamik und Ergebnisse im Vergleich zu denen, die bei unbehandelten Patienten festgestellt wurden.
- Bei Patienten, die neu mit PAH diagnostiziert wurden und behandlungsnaiv sind, kann eine anfängliche Kombinationstherapie die Symptome, die körperliche Leistungsfähigkeit und die Ergebnisse im Vergleich zu denen bei Personen verbessern, die eine anfängliche Monotherapie erhalten.
- Bei Patienten mit PAH, die bereits behandelt werden, kann eine sequentielle Kombinationstherapie die Belastungsfähigkeit, die Hämodynamik und die Ergebnisse im Vergleich zu den Wirkungen einer alleinigen Hintergrundtherapie verbessern.
Zahlreiche verfügbare und neue Ansätze können verwendet werden, um sich an den Leitlinienempfehlungen auszurichten. Überblick über verfügbare PAH-BehandlungenPharmakologische TherapienDerzeit verfügbare Wirkstoffe zur Behandlung von PAH zielen auf die Signalwege von NO-sGC-cGMP, Endothelin oder Prostacyclin (PGI 2 ) ab (
Abbildung ). 5 Obwohl der Einsatz dieser Therapien in den letzten Jahren mit einem verbesserten Überleben bei PAH-Patienten in Verbindung gebracht wurde, müssen ihre spezifischen Auswirkungen und die damit verbundenen Behandlungsstrategien weiter untersucht werden. 5 [img]data:image/svg+xml,%3csvg%20xmlns=%27http://www.w3.org/2000/svg%27%20version=%271.1%27%20width=%27881%27%20height=%27697%27/%3e[/img]https://www.ajmc.com/_next/image?url=https%3A%2F%2Fcdn.sanity.io%2Fimages%2F0vv8moc6%2Fajmc%2F04d9f921cbdc1dc978f4f868c54302fac9d8e1a8-881x697.jpg%3Ffit%3Dcrop%26auto%3Dformat&w=1920&q=75https://cdn.sanity.io/images/0vv8moc6/ajmc/04d9f921cbdc1dc978f4f868c54302fac9d8e1a8-881x697.jpg?fit=crop&auto=formatKalziumkanalblockerVasoreaktivitätstests können durchgeführt werden, um festzustellen, wie Patienten mit idiopathischer, erblicher oder arzneimittel- oder toxininduzierter PAH auf eine Vasodilatator-Provokation reagieren. Diese Methode ist für Patienten mit anderen PAH-Formen nicht indiziert, da sie typischerweise keine Vasoreaktivität aufweisen. 7 Die Ergebnisse dieses Tests können bei der Behandlungsauswahl helfen, da Patienten mit PAH, die im akuten Vasoreaktivitätstest positiv ansprechen, von einer Kalziumkanalblocker (CCB)-Therapie mit Nifedipin, Diltiazem, Felodipin oder Amlodipin profitieren können. 5,8 CCBs hemmen die Vasokonstriktion, indem sie den Einstrom von Calciumionen in Gefäßzellen verhindern. 9Sitbon und Kollegen zeigten jedoch, dass weniger als 10 % der Patienten mit idiopathischer PAH auf CCB ansprechen, was die Notwendigkeit fortschrittlicher Therapien unterstreicht. 10 Endothelin-Rezeptor-AntagonistenDie körperliche Leistungsfähigkeit von Patienten mit PAH kann durch die Behandlung mit Endothelin-Rezeptor-Antagonisten (ERAs) (Ambrisentan, Bosentan und Macitentan) gesteigert werden. 5 Medikamente in den Klassen PDE5-Hemmer (PDE5i) und Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase (sGC) können die körperliche Leistungsfähigkeit, die Symptome und die Hämodynamik bei Patienten mit PAH verbessern. 5 Zu den von den ESC/ERS-Leitlinien unterstützten Therapien gehören das PDE5is Sildenafil und Tadalafil sowie der sGC-Stimulator Riociguat. Die Behandlung mit bestimmten PDE5is senkt auch den PAP und den pulmonalvaskulären Widerstand (PVR) und verbessert den Herzindex von Patienten mit PAH. 11 Prostacyclin-Analoga und Rezeptor-AgonistenPGI 2 -Analoga und PGI 2 -Rezeptoragonisten sind mit einer Verbesserung der Vasodilatation, einer Hemmung der Blutplättchenaggregation und der Ausübung zytoprotektiver und antiproliferativer Wirkungen verbunden. 5 Beispiele für Medikamente in diesen Klassen, die zur Behandlung von PAH empfohlen werden, sind Epoprostenol, Iloprost, Treprostinil, Beraprost und Selexipag.
Tabelle 1 fasst Ergebnisse zu verfügbaren pharmazeutischen Wirkstoffen zusammen. 12-24 [img]data:image/svg+xml,%3csvg%20xmlns=%27http://www.w3.org/2000/svg%27%20version=%271.1%27%20width=%27592%27%20height=%27765%27/%3e[/img]https://www.ajmc.com/_next/image?url=https%3A%2F%2Fcdn.sanity.io%2Fimages%2F0vv8moc6%2Fajmc%2Ff0f0b26026e6247c4c9d86a2269b284d82083f6c-592x765.jpg%3Ffit%3Dcrop%26auto%3Dformat&w=1200&q=75https://cdn.sanity.io/images/0vv8moc6/ajmc/f0f0b26026e6247c4c9d86a2269b284d82083f6c-592x765.jpg?fit=crop&auto=formatUnterstützende pharmakologische TherapienZur Behandlung von Patienten mit PAH stehen verschiedene unterstützende Therapien zur Verfügung. Diese Behandlungen können die Krankheitssymptome und die Lebensqualität (QOL) der Patienten verbessern. AntikoagulationstherapieDie Anwendung einer Antikoagulationstherapie bei Patienten mit PAH wird durch die Ergebnisse randomisierter kontrollierter Studien nicht gestützt. Die ERS/ESC-Leitlinien heben jedoch mehrere Gründe hervor, diesen Ansatz auf individueller Basis zu prüfen. 5 Bei Patienten mit PAH wurden Anomalien im Gerinnungs- und fibrinolytischen System beobachtet, und in histopathologischen Proben aus der Lunge betroffener Patienten wurde eine In-situ-Thrombose von Lungengefäßen beobachtet. Patienten mit PAH, denen Antikoagulanzien verschrieben werden, müssen aufgrund des mit diesen Mitteln verbundenen erhöhten Blutungsrisikos engmaschig überwacht werden. Diuretische TherapieEs ist wichtig, dass Kliniker Maßnahmen ergreifen, die eine Flüssigkeitsretention bei Patienten mit PAH vermeiden. 5 Wenn sich Anzeichen einer rechtsseitigen Herzinsuffizienz und eines Ödems entwickeln, wird empfohlen, dass Ärzte Diuretika verschreiben und die Flüssigkeitsaufnahme des Patienten einschränken. Patienten mit PAH, die eine diuretische Therapie erhalten, sollten engmaschig überwacht werden; Es ist wichtig, dass sie sich regelmäßig wiegen und sich bei Gewichtszunahme an ihren Arzt wenden. Sauerstoff TherapieObwohl die Beweise für ihre Verwendung spärlich sind, kann die Sauerstofftherapie einigen Patienten mit PAH zugute kommen, einschließlich solchen mit begleitender chronisch obstruktiver Lungenerkrankung oder solchen, die während körperlicher Betätigung oder im Schlaf eine Sauerstoffentsättigung erfahren. 5 Antihypertensive MedikamenteDer Nutzen und die Sicherheit von Medikamenten gegen Bluthochdruck oder linksseitige Herzinsuffizienz bei Patienten mit PAH sind unklar, und in den ESC/ERS-Leitlinien werden keine Empfehlungen gegeben. Wichtig ist, dass diese Medikamente einen gefährlichen Abfall des Blutdrucks und/oder der Herzfrequenz verursachen können. 5 Therapie bei MineralstoffmangelEisenmangel ist bei Patienten mit PAH häufig; es ist mit einer eingeschränkten Myokardfunktion, verschlimmerten Symptomen und einem erhöhten Todesrisiko verbunden. Daher sollte der Eisenstatus von Patienten mit PAH engmaschig überwacht werden. 5 Unterstützende nichtpharmakologische TherapienKörperliche Aktivität oder Bewegungstraining und überwachte Rehabilitation können die körperliche Leistungsfähigkeit (gemessen mit dem 6-Minuten-Gehstrecken-Test [6MWD]) und die QOL von Patienten mit PAH verbessern, solange die spezifischen funktionellen Einschränkungen jedes Patienten beachtet werden. 5 Die ESC/ERS-Leitlinien berichten, dass die meisten Studien zur Lebensqualität Patienten einschlossen, die unter medizinischer Behandlung stabil waren. Daher sollten Patienten mit PAH einen stabilen klinischen Zustand erreichen, bevor körperliches Training und überwachte Rehabilitation verordnet werden. Von Patienten berichtete Ergebnismessungen werden in klinischen Studien zur Behandlung von PAH erheblich zu wenig genutzt. 5Validierte Instrumente zur Ergebnismessung (z. B. Cambridge Pulmonary Hypertension Outcome Review, emPHasis-10-Score, Living with Pulmonary Hypertension Questionnaire und Pulmonary Arterial Hypertension-Symptoms and Impact [PAH-SYMPACT]-Score) sollten verwendet werden, um gesundheitsbezogene Veränderungen zu bewerten QOL von Personen mit PAH sowie Funktionsstatus, klinische Verschlechterung und Prognose der Patienten. 5Patienten, bei denen PAH diagnostiziert wurde, entwickeln oft psychologische, emotionale und soziale Probleme; Gesundheitsdienstleister müssen diese Bedenken mit Empathie und Hoffnung angehen. Häufige Verzögerungen bei der Diagnose sowie die Entwicklung körperlicher Einschränkungen können zu Depressionen, Angstzuständen und Anpassungsstörungen führen, zumal die PAH die Arbeitsfähigkeit der Patienten stark beeinträchtigt. Die Patienten sollten mit psychosozialen Screening-Instrumenten untersucht und an eine geeignete Versorgung, einschließlich psychosozialer Spezialisten und Patienten-Selbsthilfegruppen, überwiesen werden. 5 Validierte Tools wie der aktualisierte REVEAL Registry Risk Score 2.0 können Gesundheitsdienstleistern und Patienten helfen, fundiertere Entscheidungen zu treffen, und sie sollten häufiger in der klinischen Praxis eingesetzt werden. 25Vereinfachte Tools wie der REVEAL Lite 2 Risk Calculator können basierend auf 6 modifizierbaren Faktoren (Funktionsklasse, systolischer Blutdruck, Herzfrequenz, 6MGT, BNP/N- terminaler pro-BNP-Spiegel und Niereninsuffizienz). 25 Dieses Tool ist einfach zu implementieren und kann in der klinischen Routinepraxis nützlich sein. Interventionelle TherapienPatienten mit PAH stehen mehrere interventionelle Therapien zur Verfügung, wenn die medikamentöse Behandlung nicht erfolgreich ist. Eine Ballon-Atriumseptostomie oder ein Potts-Shunt-Verfahren können eingesetzt werden, um das rechte Herz zu dekomprimieren und den systemischen Blutfluss zu erhöhen, wodurch der systemische Sauerstofftransport trotz arterieller Sauerstoffentsättigung verbessert wird. 5 Diese komplexen und risikoreichen Eingriffe sollten nur in spezialisierten Zentren durchgeführt werden. Patienten mit PAH und fortgeschrittener rechtsventrikulärer (RV) Insuffizienz benötigen möglicherweise eine intensive Behandlung, um die Auslöser der rechtsseitigen Herzinsuffizienz (z. B. Infektionen, Arrhythmien, Anämie, andere Komorbiditäten) zu behandeln. 5Das Flüssigkeitsmanagement ist bei diesen Patienten von entscheidender Bedeutung, da eine negative Flüssigkeitsbilanz erforderlich ist, um die RV-Vorlast zu reduzieren und die RV-Funktion zu verbessern. Die Patienten benötigen möglicherweise eine mechanische Kreislaufunterstützung, die in spezialisierten Zentren verfügbar ist. 5 Die venoarterielle extrakorporale Membranoxygenierung, die häufigste Therapie, wird oft als Überbrückung zur Lungentransplantation eingesetzt, kann aber auch zur Behandlung eines potenziell reversiblen RV-Versagens eingesetzt werden.Die Lungentransplantation ist eine entscheidende Option für Patienten mit PAH, die nicht auf eine optimale Therapie ansprechen. 5 Eine frühzeitige Überweisung an ein Lungentransplantationszentrum ist für Patienten mit PAH erforderlich, die auf eine pharmakologische Behandlung, insbesondere auf eine Kombinationstherapie, schlecht ansprechen, oder für diejenigen, die ein mittleres bis hohes Sterberisiko aufweisen. Die meisten Transplantationspatienten mit PAH werden einer Doppellungentransplantation unterzogen; Menschen mit nicht behandelbaren Herzerkrankungen können sich einer Herz-Lungen-Transplantation unterziehen. 26 PAH-Behandlungsoptionen in der EntwicklungMehrere Behandlungen für PAH befinden sich im späten Entwicklungsstadium (
Tabelle 2 ). 5,27-36 Zwei Wirkstoffe, Sotatercept und Ralinepag, werden in Phase-3-Studien untersucht. 5,27 [img]data:image/svg+xml,%3csvg%20xmlns=%27http://www.w3.org/2000/svg%27%20version=%271.1%27%20width=%27972%27%20height=%27561%27/%3e[/img]https://www.ajmc.com/_next/image?url=https%3A%2F%2Fcdn.sanity.io%2Fimages%2F0vv8moc6%2Fajmc%2F29e64c52458b6216e0287733bb0ba454041fe20e-972x561.jpg%3Ffit%3Dcrop%26auto%3Dformat&w=2048&q=75https://cdn.sanity.io/images/0vv8moc6/ajmc/29e64c52458b6216e0287733bb0ba454041fe20e-972x561.jpg?fit=crop&auto=formatSotaterzeptSotatercept ist ein Activin-Rezeptor-Typ-IIA-Fc-Fusionsprotein, das in klinischen Studien als First-in-Class-Behandlung für PAH getestet wird. 27 Ihm wurde von der FDA eine Breakthrough Therapy Designation zuerkannt. Sotatercept stellt die durch ActRIIA/Smad2/3 und BMPRII/Smad1/5/8 vermittelte Signalübertragung wieder her; diese Signalgebung ist an der Umgestaltung der Pulmonalarterienwand und des rechten Ventrikels beteiligt. 27,37In der multizentrischen PULSAR-Studie der Phase 2 wurden 106 Erwachsene mit PAH, die eine Hintergrundtherapie erhielten, nach dem Zufallsprinzip entweder 0,3 mg/kg oder 0,7 mg/kg Sotatercept alle 3 Wochen oder 24 Wochen lang ein Placebo erhalten. Beide Sotatercept-Dosen waren mit signifikanten Veränderungen des PVR (d. h. des primären Endpunkts) vom Ausgangswert bis Woche 24 verbunden (Abnahmen von 162,2 und 255,9 dyn/s/cm –5 bei den 0,3-mg/kg- und 0,7-mg/kg-Dosen ) . Gruppen) (
P < 0,01). 38 Thrombozytopenie, das häufigste unerwünschte Ereignis (UE) von Interesse, trat bei 2 Patienten in der 0,3-mg/kg-Gruppe (6,0 %), bei 5 Patienten in der 0,7-mg/kg-Gruppe (12,0 %) und bei keinem der Patienten auf Patienten in der Placebogruppe (0 %). 38Ein erhöhter Hämoglobinspiegel wurde als hämatologisches UE bei Patienten beobachtet, die Sotatercept in Woche 24 erhielten (0,3 mg/kg: 1 Patient [3 %; Mittelwert (SD), 1,2 (1,2) g/dl]; 0,7 mg, 7 Patienten [17 %; 1,5 (1,1) g/dl]; Placebo: 0 Patienten [0 %]). In früheren Studien wurde auch über einen erhöhten Hämoglobinspiegel berichtet. 38,39Insgesamt 97 Patienten setzten eine offene Verlängerung von PULSAR zur Bewertung der Langzeitsicherheit und Verträglichkeit von Sotatercept fort. 40 Das Sicherheitsprofil von Sotatercept stimmte mit dem in früheren klinischen Studien aufgezeichneten überein. Leukopenie, Neutropenie und Thrombozytopenie wurden bei 18 (17,3 %) von 104 Patienten beobachtet, die auf behandlungsbedingte UEs (TEAEs) untersucht wurden. 40 Keine schwerwiegenden TEAEs, die im Zusammenhang mit der Anwendung von Sotatercept vermutet wurden, führten zu einem Behandlungs- oder Studienabbruch, und es wurden keine Todesfälle auf die Anwendung des Medikaments zurückgeführt. 40 Teleangiektasien wurden als neues Ereignis bei 11 Patienten (10,6 %) beobachtet; alle Fälle waren mild, und eine zusätzliche Überwachung ist erforderlich, um die klinische Bedeutung dieses UE zu bestimmen. 40Daten aus der placebokontrollierten Studie und der Open-Label-Verlängerung sprechen für die Verwendung einer Dosis von 0,7 mg/kg in weiteren Phase-3-Studien. 40Die Wirksamkeit und Sicherheit von Sotatercept zur Behandlung von PAH als Zusatztherapie zur Hintergrundtherapie (Monotherapie, Doppeltherapie oder Dreifachtherapie) wurde in der STELLAR-Studie, einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, multizentrischen Phase-3-Studie, untersucht . 30 Insgesamt 323 erwachsene Patienten (mittleres Alter [SD] 47,9 [14,8] Jahre) mit PAH wurden 1:1 nach dem Zufallsprinzip einer subkutanen Verabreichung von Sotatercept oder Placebo alle 3 Wochen zugeteilt. Patienten in der Sotatercept-Gruppe erlebten eine signifikante und klinisch bedeutsame Verbesserung des primären Endpunkts der körperlichen Belastbarkeit (gemessen anhand der 6MWD nach 24 Wochen). Die Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert im 6MGT betrugen im Median 34,4 m (95 % KI, 33,0–35,5 m;
P < 0,001) in der Sotatercept-Gruppe und 1,0 m (95 % KI, –0,3 bis 3,5 m) in der Placebo-Gruppe
. 30Verbesserungen wurden bei 8 von 9 sekundären Wirksamkeitsendpunkten beobachtet, einschließlich des Anteils der Teilnehmer, die eine Multikomponenten-Verbesserung erreichten (d. h. Verbesserungen der 6MGT, des N-terminalen Pro-BNP-Spiegels und entweder eine Verbesserung der Funktionsklasse der Weltgesundheitsorganisation [WHO] oder die Beibehaltung von WHO-Funktionsklasse II) und Zeit bis zum Tod oder dem ersten klinischen Verschlechterungsereignis. Nur der Bereichs-Score der kognitiven/emotionalen Auswirkungen von PAH-SYMPACT unterschied sich nicht signifikant zwischen der Sotatercept- und der Placebo-Gruppe. Mindestens 10 % der Patienten in beiden Gruppen berichteten während des 24-wöchigen Behandlungszeitraums über UE, wobei Nasenbluten, Teleangiektasien und Schwindel am häufigsten berichtet wurden. Bei 23 Patienten (14,1 %) in der Sotatercept-Gruppe und 36 Patienten (22,5 %) in der Placebo-Gruppe traten schwerwiegende Nebenwirkungen auf; diese Ereignisse führten bei 3 (1.30 RalinepagDie Wirksamkeit und Sicherheit von Ralinepag, einem oralen PGI 2 -Rezeptoragonisten, werden derzeit in Phase-3-Studien getestet. 28 In einer doppelblinden, multizentrischen Phase-2-Studie wurden 61 erwachsene Patienten mit PAH, die eine Monotherapie oder eine duale Hintergrundtherapie erhielten, nach dem Zufallsprinzip im Verhältnis 2:1 einer Behandlung mit Ralinepag oder einem Placebo für 22 Wochen zugeteilt. 41 Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die absolute Veränderung des PVR vom Ausgangswert bis Woche 22. Zu den sekundären Endpunkten gehörten die prozentuale Veränderung des PVR vom Ausgangswert, 6MWD, Zeit bis zur klinischen Verschlechterung, Sicherheit und Verträglichkeit. Ralinepag war mit einer signifikanten Verringerung des medianen PVR nach 22 Wochen im Vergleich zu den Wirkungen des Placebos verbunden (
P = 0,02). Es gab eine 29,8-prozentige Verringerung des PVR-Mittelwerts nach der Methode der kleinsten Quadrate im Vergleich zu den Wirkungen des Placebos (
p = 0,03). In Woche 22 unterschied sich die mittlere Veränderung der kleinsten Quadrate gegenüber dem Ausgangswert in der 6MWD mit Ralinepag nicht signifikant von der der Placebogruppe (Anstieg um 36,2 m mit Ralinepag vs. 29,4 m mit Placebo). Obwohl der Prozentsatz der Patienten, die eine klinische Verschlechterung zeigten, unter Ralinepag niedriger war (2,5 %) als unter Placebo (9,5 %), war der Unterschied nicht signifikant (
p = 0,26).Bei fast allen Patienten in beiden Studiengruppen trat mindestens 1 UE auf. Von den Ralinepag zugeschriebenen Nebenwirkungen waren 20 % leicht, 47,5 % mäßig und 37,5 % schwer. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen in der Ralinepag-Gruppe waren Kopfschmerzen (78 %), Übelkeit (50 %) und Durchfall (48 %). Ralinepag wurde während der 22-wöchigen Studie von den meisten Patienten gut vertragen, und die angegebenen UE stimmten mit denen überein, die bei anderen PGI 2 -Rezeptoragonisten beobachtet wurden. 41Die Rate schwerwiegender UE war in der Ralinepag-Gruppe niedriger (10 %) als in der Placebo-Gruppe (28,6 %). Bei einem Patienten in der Ralinepag-Gruppe kam es als schwerwiegende Nebenwirkung zu einer EKG-QT-Verlängerung. Dieser Patient hatte jedoch eine Vorerkrankung (intraventrikuläre Überleitungsstörung), die möglicherweise zur QT-Verlängerung beigetragen hat. Fünf Patienten (12,5 %) brachen die Studie wegen Nebenwirkungen ab, die möglicherweise mit der Anwendung des Studienmedikaments in Verbindung standen; 2 Patienten (10 %) in der Placebogruppe brachen die Studie ab. Die Häufigkeit von UE nahm während der Dosistitrationsphase ab, wenn die Ralinepag-Dosis erhöht wurde. Andere TherapienEine kürzlich durchgeführte Netzwerk-Metaanalyse von Daten aus 53 randomisierten kontrollierten Studien mit von der FDA zugelassenen Arzneimitteln und Prüfsubstanzen vom Beginn der Datenbank bis 2021 wurde durchgeführt, um die Wirksamkeit von PAH-Medikamenten zu vergleichen. 42 Die Kombinationstherapie mit einem ERA und PDE5i war mit einem reduzierten Risiko einer klinischen Verschlechterung verbunden (120,7 weniger Ereignisse/1000 Patienten; 95 % KI, 93,4–136,8 weniger Ereignisse/1000 Patienten) im Vergleich zu den Wirkungen jeder Therapie allein (51,5–85,3 weniger Ereignisse/1000 Patienten). Die Therapie mit Riociguat führte zu ähnlichen Ergebnissen, aber die Ergebnisse zeigten eine größere Unsicherheit (133,6 weniger Ereignisse/1000 Patienten; 95 % KI 85,3–151,3 weniger Ereignisse/1000 Patienten). 42Die Langzeitsicherheit des oralen PDE5i-Udenafils wurde bei 18 Patienten mit PAH in Phase-2-Studien untersucht. 31 Sowohl hohe als auch niedrige Dosen (50 mg und 100 mg) von Udenafil verbesserten die hämodynamischen Parameter und reduzierten den systolischen PAP bei Patienten mit PAH, ohne dass es zu schwerwiegenden Nebenwirkungen kam. 43 Die hämodynamische Überwachung zeigte maximale mPAP-Reduktionen von 11,0 mm Hg und 8,0 mm Hg bei Patienten, die mit 50 mg bzw. 100 mg Udenafil behandelt wurden, während die Placebogruppe keine signifikante Veränderung zeigte. In einer verwandten doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit 63 Patienten verbesserte Udenafil die körperliche Leistungsfähigkeit von Patienten mit PAH, wie die Ergebnisse des 6MWD-Tests zeigten (Veränderungen um 46 m vs. 21 m in der Udenafil- vs. Placebo-Gruppe;
P = 0,0873). 44Genbasierte Therapien werden auch für PAH untersucht. Aurora-GT ist eine angiogene Zelltherapie, die in einer Phase-2/3-Studie (SAPPHIRE) an mehreren kanadischen Standorten auf PAH untersucht wird. 29,45 Die Therapie umfasst monatliche Infusionen von autologen endothelialen Vorläuferzellen, die mit dem menschlichen
NOS3- Gen transfiziert sind, um das eNOS-Enzym wiederherzustellen, das die Lungenblutgefäße erweitert. SchlussfolgerungenPAH ist eine seltene, aber schwerwiegende fortschreitende Erkrankung, die mit einer hohen Sterblichkeitsrate einhergeht. Derzeit gibt es keine heilenden Behandlungen, und Medikamente behandeln nur die Krankheitssymptome. Es gibt mehrere unerfüllte Bedürfnisse bei der Behandlung von PAH, einschließlich der Notwendigkeit einer früheren Diagnose, einer häufigeren Untersuchung, sobald Patienten eine Diagnose erhalten, einer verbesserten Therapietreue und Behandlungen, die das Fortschreiten der Krankheit kontrollieren. Die Ergebnisse der Studien zeigten verbesserte klinische Ergebnisse mit Verzögerungen im Krankheitsverlauf; Die derzeit verfügbaren PAH-spezifischen Therapien zielen jedoch nicht auf die spezifischen Mechanismen der Krankheit ab. In bestehenden Wirkstoffklassen werden derzeit neue Wirkstoffe entwickelt; dazu gehört die ggA 2-Rezeptoragonist Ralinepag, der in klinischen Phase-3-Studien untersucht wird, und das PDE5i-Udenafil, das in Phase-2/3-Studien untersucht wird. Das Fusionsprotein Sotatercept wird in Phase-3-Studien getestet, und die Gentherapie Aurora-GT wird in Phase-2/3-Studien evaluiert. Jüngste Fortschritte beim Verständnis der molekularen Mechanismen von PAH haben zur Entwicklung vielversprechender Therapien geführt, die Symptome verbessern, eine klinische Verschlechterung verzögern und eine bessere QOL für betroffene Patienten fördern können.
