Seltene GDF2-Mutation im Zusammenhang mit idiopathischer PAH

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Eine seltene Mutation im GDF2  -Gen wurde laut einem aktuellen Fallbericht bei zwei Geschwistern, einem Jungen und einem Mädchen, mit   pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) identifiziert. Die Mutation, die jedes Kind in beiden Genkopien erbte, führte zu einem Mangel des knochenmorphogenetischen Proteins (BMP) 9 im Blut und zu niedrigen Spiegeln eines verwandten Proteins namens BMP10. Ihre Eltern, die jeweils eine Kopie der Mutation hatten, haben keine Anzeichen der Krankheit oder andere gesundheitliche Bedenken, aber ihre BMP9- und BMP10-Werte waren im Vergleich zu gesunden Erwachsenen mit gleichem Geschlecht niedrig.Der Bericht „  Eine seltene homozygote Missense-GDF2 (BMP9)-Mutation, die PAH bei Geschwistern verursacht: Trägt der BMP10-Status dazu bei?  “, wurde im  American Journal of Medical Genetics Part A  veröffentlicht .


 Pädiatrische PAH diagnostiziert bei einem Jungen im Alter von 3 Monaten, einem Mädchen im Alter von 4 JahrenDas Gen für den Wachstumsdifferenzierungsfaktor 2 – GDF2 – gehört zu einer Gruppe von Genen, die für die Produktion von BMPs verantwortlich sind, einer Familie von Wachstumsfaktoren, die für die Aufrechterhaltung der Gewebearchitektur im ganzen Körper wichtig sind. Mutationen in GDF2  , das für BMP9 kodiert, sind dafür bekannt,  PAH   bei Erwachsenen und  Kindern  zu verursachen , aber laut dem Forschungsteam in Kanada und dem Vereinigten Königreich wurden bisher nur drei Fälle bei pädiatrischen Patienten beschrieben In diesem Bericht beschrieben die Forscher zwei weitere Fälle – einen Bruder und eine Schwester mit diagnostizierter idiopathischer PAH (PAH ohne bekannte Ursache), bei denen durch Gentests eine GDF2- Mutation identifiziert wurde.Bei dem 11-jährigen Jungen wurde im Alter von 3 Monaten IPAH diagnostiziert, und bei seiner 8-jährigen Schwester wurde die Diagnose gestellt, als sie 4 Jahre alt war. Nach den Kriterien der Weltgesundheitsorganisation hatte der Junge einen Funktionsstatus der Klasse 2, was bedeutet, dass keine  PAH-Symptome  in Ruhe, aber Atemnot bei Belastung auftreten. Die Einstufung des Mädchens ist 1–2, mit intermittierender Kurzatmigkeit während des Trainings. Insgesamt wurde festgestellt, dass der Junge eine etwas schwerere PAH hatte, stellte das Team fest.Blutproben, die den Kindern und ihren Eltern entnommen wurden, wurden einer genetischen Sequenzierung für 14 Gene unterzogen, in denen Mutationen bekanntermaßen PAH verursachen.Beide Kinder hatten zwei mutierte Kopien des GDF2 -Gens geerbt, eine von jedem Elternteil, was sie homozygot für die Mutation machte, wie die Ergebnisse zeigten. Mutter und Vater mit jeweils einer betroffenen Genkopie waren heterozygot für die Mutation.Die Forscher stellten fest, dass dieselbe Mutation, genannt c.958A > T, bei erwachsenen PAH-Patienten identifiziert wurde, aber die Geschwister markieren die ersten gemeldeten pädiatrischen Fälle. Die identifizierten Erwachsenen waren für die Mutation heterozygot.Damit BMP9 seine voll funktionsfähige Form erreicht, müssen eine Vorläuferdomäne und die funktionelle Wachstumsfaktordomäne des Gens getrennt werden. Die Mutation liegt zwischen den beiden Domänen, wo sie die Verarbeitung von BMP9 stört.Bemerkenswerterweise konnte das BMP9-Protein im Blut beider Kinder nicht nachgewiesen werden und war bei beiden Elternteilen niedrig.Die Spiegel des verwandten BMP10-Proteins waren sowohl bei den Kindern als auch bei ihren Eltern im Vergleich zu Proben von gesunden Personen niedrig.Bei dem Mädchen war das Verhältnis der Wachstumsfaktordomäne von BMP10 – dem funktionellen Teil – zur Vorläuferdomäne höher als bei den anderen Familienmitgliedern, was auf eine größere Verfügbarkeit von funktionellem BMP10 hindeutet.„Wir spekulieren, dass der frühere Krankheitsbeginn und die größere Schwere beim männlichen … Kind eine Folge des BMP9-Verlusts in Kombination mit niedrigem BMP10 sein könnten, während die Auswirkungen des BMP9-Verlusts bei seiner Schwester durch verbleibendes zirkulierendes BMP10 gemildert werden könnten“, schrieben die Forscher.BMP-Aktivität war im Blut nachweisbar, was BMP10- und nicht BMP9-Aktivität widerspiegeln könnte, stellten sie fest.Die Wissenschaftler schlugen vor, dass GDF2- Mutationen zwar eine Person für PAH prädisponieren könnten, andere Faktoren jedoch erforderlich sind, um die Krankheit voranzutreiben. Das könnte erklären, warum die Eltern der Kinder, die ebenfalls jeweils eine GDF2-  Mutation und niedrige BMP9-Werte aufwiesen, keine Anzeichen von PAH hatten.„Nicht betroffene heterozygote Personen mit reduzierten BMP9-Spiegeln legen nahe, dass heterozygote schädliche  GDF2- Varianten für Krankheiten prädisponieren, aber nicht ausreichend kausal sind“, schrieben die Forscher.