Baicalin und Baicalein bei pulmonaler Hypertonie: Eine umfassende Übersicht

www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0753332222005807
Höhepunkte •Die Pathogenese der PH wird kurz aus therapeutischer Sicht betrachtet.•Das Papier fasste die schützenden Wirkungen von Baicalein und Baicalin auf PH in vivo und vitro zusammen.•Dieses Papier klärte den zugrunde liegenden Mechanismus von Baicalein und Baicalin gegen PH. Abstrakt Pulmonale Hypertonie  (PH) ist eine chronische und tödlich verlaufende Erkrankung, für die dringend neue therapeutische Medikamente und Ansätze benötigt werden.  Baicalein  und  Baicalin  , die Wirkstoffe der  traditionellen chinesischen Medizin  ,  Scutellaria baicalensis  Georgi , weisen ein breites  pharmakologisches Wirkungsspektrum auf  . Zahlreiche Studien mit In-vitro- und In-vivo-Modellen von PH haben gezeigt, dass die Behandlung mit Baicalin und Baicalein wirksam sein kann. Diese Übersicht fasst die potenziellen Mechanismen zusammen, die die vorteilhaften Wirkungen von Baicalin und Baicalein-Behandlung auf PH antreiben, einschließlich entzündungshemmender Reaktion, Hemmung der  Proliferation glatter Lungenmuskelzellen und Endothel-zu-Mesenchym-Transformation, Stabilisierung der  extrazellulären Matrix  und Milderung von  oxidativem Stress  . Die  Pharmakokinetik  dieser Verbindungen wurde ebenfalls überprüft. Das therapeutische Potenzial von Baicalin und Baicalein rechtfertigt ihre fortgesetzte Untersuchung als natürliche Behandlungen für PH.


 1 . Einführung Pulmonale Hypertonie  (PH) ist eine kardiovaskuläre Erkrankung rätselhaften molekularen Ursprungs, an der viele  Signalwege  und pathologische Veränderungen beteiligt sind, einschließlich  pulmonaler Vasokonstriktion  , Umbau und In-situ-Thrombose, die zu erhöhtem  Gefäßwiderstand  und progressivem  pulmonalarteriellem Druck  (PAP)  führen [1] . Der rechtsventrikuläre Nachlastanstieg der PH führt schließlich zu  rechtsventrikulärer Hypertrophie  ,  Rechtsherzversagen  und Tod  [2] , [3] . Die Behandlung von PH ist längst in die Ära der zielgerichteten Wirkstoffe eingetreten. Viele zielgerichtete Therapeutika, die eine pulmonale  Vasodilatation induzieren , einschließlich  Endothelin-Rezeptor-Antagonisten  ,  Phosphodiesterase-5-Inhibitoren  und  Prostacyclin-Analoga  , verbessern die Lebensqualität von Patienten mit PH signifikant  [4] , [5] , [6] , [7] , [8] . Patienten mit PH haben jedoch immer noch eine schlechte Prognose und eine hohe Sterblichkeitsrate mit 1-, 3- und 5-Jahres-Überlebensraten von 85,5 %, 66,7 % bzw. 53,6 % [9] . Darüber hinaus ist das klinische Management von PH eine Herausforderung, was zu einer erhöhten Krankheitslast führt. Daher ist es entscheidend, wirksamere Pharmakotherapien zur Behandlung von PH zu entwickeln.PH umfasst eine Klasse von Krankheiten mit komplexen pathologischen Mechanismen, die viele Signalwege und pathologische Veränderungen umfassen. Patienten mit PH benötigen häufig eine Langzeitmedikation, und die Nebenwirkungen, insbesondere medikamenteninduzierte Leberschäden, können nicht ignoriert werden  [10]  . Neuere Erkenntnisse haben die vielversprechenden Wirkungen von Naturprodukten auf die Prävention und Behandlung von PH hervorgehoben  [11]  ,  [12]  ,  [13]  . Unsere Gruppe untersuchte zuvor die zugrunde liegenden Mechanismen von  Resveratrol  und  Genistein  für die Prävention und Behandlung von PH auf der Grundlage verschiedener Methoden, einschließlich Systempharmakologie und  Molecular Docking   [14]  ,  [15] . Diese Polyphenole und  Flavonoide  verzögerten das pathologische Fortschreiten von PH über mehrere Ziele und Wege. Baicalin  ((2 S,3 S,4 S,5 R,6 S)-6-(5,6-Dihydroxy-4-oxo-2-phenylchromen-7-yl)oxy-3,4,5-trihydroxyoxan- 2-Carbonsäure) und  Baicalein  (5,6,7-Trihydroxy-2-phenylchromen-4-on) (  Abb. 1  ), natürliche Flavonoide, die aus der  traditionellen chinesischen Medizin  ,  Scutellaria baicalensis  Georgi , isoliert wurden, haben ein breites Spektrum an Antioxidantien gezeigt -entzündliche, antioxidative, krebshemmende und kardioprotektive Eigenschaften  [16]  ,  [17]  ,  [18]  ,  [19]  ,  [20]  ,  [21]  . Bemerkenswerterweise haben zahlreiche kürzlich durchgeführte Studien darauf hingewiesen, dass Baicalin und Baicalein-Behandlung positive Auswirkungen auf verschiedene haben pathologische Prozesse  , die PH zugrunde liegen; systematische Auswertungen und Analysen fehlen jedoch. Daher haben wir in diesem Review relevante Studien zur Prävention und Therapie der PH mit Baicalin und Baicalein zusammengefasst. Wir diskutieren ihre molekularen Mechanismen und begründen ihre mögliche Anwendung bei PH.

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Abb. 1 . Chemische Struktur von Baicalin und Baicalein.2 . Pharmakokinetik von Baicalin und BaicaleinBaicalin und  Baicalein  wandeln sich während der Resorption in vivo gegenseitig um  [22]  ,  [23]  ,  [24]  . Pharmakokinetische Studien haben gezeigt, dass  Baicalin  im Magen-Darm-Trakt teilweise hydrolysiert werden kann und seine Hydrolysate und Prototyp-Medikamente in den hepatoenterischen Kreislauf gelangen und schließlich über Urin und Galle ausgeschieden werden  [20]  ,  [23]  ,  [25]  ,  [26]  .  [27]  . Darüber hinaus wurde festgestellt, dass ihr Eintritt in die Zelle durch Träger-vermittelte Transmembran-Transportprozesse vermittelt wird  [22]  .Ein Schlüsselstadium bei der Absorption von Baicalin ist die Hydrolyse in seine  Aglyconform  , Baicalein, durch β-Glucuronidase, die in  Darmbakterien   vorkommt [28]  . Baicalein kann durch UDP-Glucuronsäure-  Transferase  (UGT) in Baicalin umgewandelt werden  [29]  . Bemerkenswert ist, dass die Resorption von Baicalein in jedem Segment des Gastrointestinaltrakts besser war als die von Baicalin in vivo  [30]  .  Baicalin ist jedoch die Hauptkomponente, die nach der Einnahme  von Baicalein in den Kreislauf gelangt  [31]. . Aufgrund der geringen Bioverfügbarkeit von Baicalin haben Forscher neue Baicalinpräparate entwickelt, wie z. B. Baicalin-Abgabesysteme im Nano-/Mikromaßstab, die in  präklinischen Studien  eine bessere Absorption und höhere Bioverfügbarkeit und breite klinische Anwendungsaussichten aufwiesen  [25]  ,  [32]  .Eine chronische Medikation ist bei Patienten mit  PH unvermeidlich  , daher ist die Sicherheit von Baicalin und Baicalein eine Voraussetzung für ihre klinische Anwendung. Die Untersuchung der Pharmakokinetik, Sicherheit und  Verträglichkeit  von Baicalein in einem Eskalationsschema mit mehreren Dosen zeigte, dass mehrere orale Dosen von Baicalein im Bereich von 200–800 mg sicher und gut verträglich waren, ohne Anzeichen von Nephro- oder Hepatotoxizität  [31].  ,  [33]  .  Die Pharmakokinetik  einer Einzeldosis-Verabreichung von Baicalin auf  Cyclosporin  A bei gesunden Freiwilligen legt nahe, dass Baicalin (500 mg) und Cyclosporin A (200 mg) von erwachsenen Probanden gut vertragen werden  [34]. . Zusammengenommen zeigten diese Studien, dass Baicalin und Baicalein in klinischen Anwendungen sicher und wirksam sind. Bei Patienten mit PH ist eine Langzeitmedikation unumgänglich, daher ist die Unbedenklichkeit von Baicalin und Baicalein eine Grundvoraussetzung für deren klinische Anwendung. Wenn diese beiden Pflanzenstoffe zu nanoskaligen Formulierungen mit kontrollierter Freisetzung entwickelt werden können, können sie die Wirksamkeit der Behandlung und die Lebensqualität der Patienten bis zu einem gewissen Grad verbessern.3 . Pathogenese von PHDie Pathogenese der PH ist kompliziert und häufig sind mehrere Wege und Faktoren beteiligt. Im Großen und Ganzen umfassen drei Hauptprozesse, die der Pathogenese zugrunde liegen, die  pulmonale Vasokonstriktion  , den pulmonalen  Gefäßumbau  und die In-situ-Thrombose  [35]  .3.1 . Hypoxische pulmonale Vasokonstriktion (HPV)In einer akuten hypoxischen Umgebung zwingt die pulmonale Vasokonstriktion den Blutfluss zu besser belüfteten Bereichen, wodurch ein angemessenes Ventilations-/Flussverhältnis in der Lunge aufrechterhalten wird; dieses Phänomen ist als HPV bekannt  [36]  . Unter anhaltender  Hypoxie  kann es jedoch zu einer irreversiblen Umgestaltung des Lungengefäßsystems  kommen  .  Dieser irreversible Umbau manifestiert sich als Proliferation von glatten Muskelzellen  der Pulmonalarterie (PASMCs) in den mittleren und äußeren Schichten der Pulmonalarterie, was zu einer Lumenverengung und daraus resultierender PH führt  [37]  . Hypoxie, Entzündung und das damit einhergehende Ungleichgewicht zwischen  Vasodilatator  und  Vasokonstriktor Faktoren sind zentrale Stimuli für die pulmonale Vasokonstriktion. Darüber hinaus wurde auch berichtet, dass erhöhte intrazelluläre Ca 2+ -Konzentrationen in PASMCs wichtig für die pulmonale Vasokonstriktion  sind [38]  ,  [39]  .3.2 . Umbau der LungengefäßeDie Pulmonalarterienwand  besteht  aus drei Schichten: Intima, Media und  Adventitia  . Die Intima besteht aus Endothel und  Subendothel  , die als sekretorische  vasoaktive Substanzen  und Barrieren wirken. Das Medium besteht hauptsächlich aus laminierten Elastomerplatten und gerichtet verteilten PASMCs. Diese glatte Muskelschicht ist der Hauptbestandteil der Gefäßdicke, während die  Kollagenfasern  in den elastischen Platten eine Rolle bei der Aufrechterhaltung  des Gefäßtonus . Die  äußere Membran des Gefäßes besteht aus einer komplexen und dichten Zusammensetzung von hauptsächlich Fibroblasten mit einer kleinen Anzahl von PASMCs. Die nicht-zelluläre Komponente umfasst Kollagen und elastische Fasern, die eine unterstützende und teilweise regulierende Rolle spielen. Während des Umbaus der Lungengefäße unterliegen alle drei Strukturschichten pathophysiologischen Veränderungen (  Abb. 2  ).

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Abb. 2 . Der Mechanismus des Gefäßumbaus bei pulmonaler Hypertonie. Nach einer Endothelschädigung induzieren eine Vielzahl von Faktoren, die von ECs sezerniert werden, die abnormale Proliferation von SMCs und FCs. Unter pathologischen Bedingungen durchlaufen PAECs eine Endothel-zu-Mesenchym-Transformation und erhalten einen mesenchymalen Phänotyp. PASMCs wandeln sich vom kontraktilen Phänotyp zum synthetischen Phänotyp. Zusätzlich zu einer abnormalen Proliferation können FCs die Proliferation von PASMCs fördern, indem sie Wachstumsfaktoren sezernieren. ECs: Endothelzellen; SMCs: glatte Muskelzellen; FCs: Fibroblastenzellen; PH: pulmonale Hypertonie.Das Endothel ist an einer Vielzahl von Prozessen beteiligt, einschließlich der pulmonalen  Vasodilatation ,  der Proliferation  glatter Muskelzellen und der perivaskulären Matrixproduktion  [40]  ,  [41]  . Der Endothel-zu-Mesenchymal-Übergang (EndMT) ist wichtig für den pulmonalen Gefäßumbau  [42]  ,  [43]  . Studien haben gezeigt, dass viele  Signalwege  an EndMT beteiligt sind, wobei der Signalweg des  transformierenden Wachstumsfaktors β  (TGFβ)/Smad als besonders wichtig erachtet wird  [44]  . Darüber hinaus sind viele Nicht-Smad-Wege an EndMT beteiligt, einschließlich des kleinen  G-Protein-  Ras-Homolog-Familienmitglieds A  (RhoA), das an der Regulation des  Zytoskeletts  und  dem Energiestoffwechsel beteiligt   [45] , [46] .Die Hypertrophie, Proliferation und Migration von PASMCs spielen eine wichtige Rolle bei der Entwicklung und Progression von PH  [47]  ,  [48]  ,  [49]  . Das Verhalten von PASMCs wird dadurch bestimmt, ob sie einen kontraktilen oder synthetischen Phänotyp haben  [50]  ,  [51]  . Der kontraktile Phänotyp ist der reife Phänotyp  glatter Muskelzellen  und ist im Wesentlichen nicht proliferativ. Zellen mit dem systolischen Phänotyp sind schiffchenförmig mit ordentlich angeordneten, unterschiedlichen intrazellulären  Myofilamenten und haben eine schwache sekretorische Kapazität und eine starke kontraktile Kapazität. Wenn Zellen durch externe Faktoren wie Wachstumsfaktoren, Entzündungsfaktoren oder hypoxische Bedingungen stimuliert werden, wird der kontraktile Phänotyp in einen relativ unreifen synthetischen Phänotyp umgewandelt. Der synthetische Phänotyp umfasst eine größere Zellgröße und eine desorganisierte intrazelluläre Struktur, begleitet von deutlichen Veränderungen in den Proteinprofilen, einschließlich erhöhter Spiegel von  Osteopontin  und  Endothelin  . Mehrere Faktoren steuern diesen Prozess, darunter  miRNAs  , Zytokine,  Membranrezeptoren  und Ionenkanäle  [52] , [53] .Frühere Studien zum Gefäßumbau konzentrierten sich hauptsächlich auf PASMCs und pulmonale arterielle  Endothelzellen  (PAECs). Dennoch ist die Adventitia sowohl unter physiologischen als auch unter pathologischen Bedingungen von großer funktioneller Bedeutung für das  Lungengefäßsystem  [54]  . Die pulmonale Adventitia ist an einer Vielzahl  biologischer Prozesse  während der Aufrechterhaltung der Gefäßfunktion beteiligt, einschließlich Kontraktion, Integration, Speicherung und Freisetzung  [55]  . Es wird angenommen, dass Fibroblasten in der Adventitia eine entscheidende Rolle bei der Wahrnehmung externer Reize und Umweltveränderungen spielen und als Schließzellen der Lungengefäße fungieren  [56]. . Als Reaktion auf Hormone, Entzündungen, mechanische Kräfte und  oxidativen Stress  können Fibroblasten eine Reihe biologischer Prozesse induzieren, einschließlich PASMC-Proliferation, Beschleunigung der Synthese von kontraktionsassoziiertem Protein und  extrazellulärer Matrix  (ECM) und Sekretion von Entzündungs- und Wachstumsfaktoren  [57 ]  ,  [58]  ,  [59]  . Somit reguliert die Adventitia den pulmonalen Gefäßumbau durch einen „outside-in“-Prozess.3.3 . ThromboseDie Bildung von In-situ  -Thromben  ist ein Kennzeichen von PH. PAECs spielen eine entscheidende Rolle bei der Regulierung des Gerinnungsprozesses, indem sie die  gerinnungshemmende  Kapazität der intravaskulären Oberfläche aufrechterhalten. Spezifische pathologische Faktoren stören die normale Funktion des Endothels, was zu einer  Hyperkoagulabilität  und der Bildung einer  antifibrinolytischen  Mikroumgebung   führt [60]  . Dieser Prozess kann teilweise auf verringerte lokale  Prostacyclin-  und  Stickoxidspiegel  , erhöhtes Endothelin und das Vorhandensein einiger Wachstumsfaktoren und  Entzündungsmediatoren  im Gefäßsystem zurückgeführt werden.  Eine Endothelverletzung  kann auch zu lokalen führen Thrombozytenaktivierung  , die  Thrombozytenaggregation  und Thrombose verursacht, und die Freisetzung verschiedener Wachstumsfaktoren, die eine abnormale Proliferation von Endothelzellen und glatten Muskelzellen induzieren  [61]  . Studien haben gezeigt, dass genetische Mutationen, Entzündungen,  endotheliale Dysfunktion  und eine reduzierte  thrombolytische  Kapazität zu einer In-situ-Thrombose beitragen  [62]  ,  [63]  .Insgesamt ist die Pathogenese der PH multifaktoriell. Paradoxerweise werden bestehende Therapeutika, die auf die drei breiten Signalwege abzielen, durch ein einziges Ziel reguliert und ihre Wirkung ist auf diastolische Lungengefäße beschränkt  [64]  . Studien haben berichtet, dass einige klinisch zugelassene Medikamente auch Schutzwirkungen auf die Proliferation von PASMCs bieten. Belege für eine therapeutische Wirkung dieser Medikamente auf den Gefäßumbau sind jedoch noch rar (  Abb. 3  ). Es werden neuartige, wirksame und weniger toxische Therapeutika für PH benötigt, die auf neue biologische Wege abzielen  [65]  . Jüngste Studien haben gezeigt, dass Baicalin und Baicalein auf verschiedenen Wegen in die Pathogenese von PH eingreifen können. In  Abschnitt 4 , überprüfen wir frühere Arbeiten zum Mechanismus, der Baicalin und der Baicalein-Behandlung von PH zugrunde liegt, kombiniert mit der Arbeit unserer eigenen Gruppe.

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Abb. 3 . Drei klassische Wege und repräsentative Medikamente zur Behandlung von PH. Es umfasst hauptsächlich den  Endothelin -  Weg, den  Stickoxid-  Weg und den  Prostacyclin  - Weg. ET -1 ist einer der wirksamsten endogenen  Vasokonstriktoren  , der die Proliferation und Kontraktion von PASMCs stimulieren könnte, die auf ETA- und ETB - Rezeptoren einwirken. Bei der Katalyse der  Stickoxid-Synthase  kann L -Arginin in L -Citrullin umgewandelt werden und NO produzieren, was den cGMP-Spiegel in PASMCs erhöhen kann. Prostacyclin ist ein Vasodilatator und ein Inhibitor der  Thrombozytenaggregation . ET-1: Endothelin-1; ET A R: ET A -Rezeptor; ET B R: ET B -Rezeptor; cGMP:  zyklisches Guanosinmonophosphat  ;  PDE5  :  Phosphodiesterase  ; cAMP: zyklisches Adenosinmonophosphat.4 . Prävention und Behandlung von PH durch Baicalin und Baicalein4.1 . Hemmung der Proliferation glatter LungenmuskelzellenEndothelin-1 (ET-1), das von  Endothelzellen produziert wird  , löst außerdem den  Gefäßumbau  durch ET-1/ET A -Rezeptor (ETA R )-vermittelte  Zellproliferation  und  Vasokonstriktion   aus [66]  ,  [67]  ,  [68]  . Es besteht eine positive Beziehung zwischen β-Catenin und ET-1  [69]  und die Hemmung des Glykogensynthasekinase 3 (GSK-3)/β-Catenin-Signalwegs kann die ET-1- und ETAR- Überexpression bei PH-Ratten  unterdrücken [70 ]  . GSK3β ist eine Serin/Threonin-Proteinkinase, die, wenn sie von verschiedenen  Proteinkinasen phosphoryliert wird (wie PI3K/AKT und ERK1/2), löst die Zellproliferation weiter aus, indem es die β-Catenin-induzierte ET-1-Transkription aktiviert  [70]  ,  [71]  . Baicalein kann die Expression von ET-1 und ETA R durch Hemmung des Signalwegs  Proteinkinase B  ( AKT)/extrazelluläre signalregulierte Kinase 1/2 (ERK1/2)/GSK3β/β-Catenin verringern und dadurch die  PASMC  - Proliferation hemmen  [72]  .Zusätzlich ist ein Anstieg der intrazellulären Konzentration freier Calciumionen ([Ca 2+ ] i ) der Schlüsselmechanismus, der zur PASMC-Kontraktion führt  [73]  ,  [74]  . ET-1 kann an den  Endothelinrezeptor  auf PASMC-Membranen binden, was zur Aktivierung der  Proteinkinase C  (PKC) führt. Aktivierte PKC bewegt sich vom Cytoplasma zur intrazellulären Seite der Zellmembran, was zur Öffnung von  Calciumkanälen  und einem Anstieg von [Ca 2+ ] i führt ; dies verschlimmert die Kontraktion und den vaskulären Umbau von PASMCs. Es gibt Hinweise darauf, dass Baicalein die ET-1-induzierte Proliferation von PASMCs hemmen kann, indem es Ca 2+ reduziertdurch Hemmung von PKC-vermittelten klassischen transienten  Rezeptorpotential  - Typ-I-Kanälen (TRPC1), wodurch der Kalziumeinstrom in das Reservoir und  die Zellzyklusprogression   gehemmt werden [75]  . Knochenmorphogenetische Proteine  ​​(BMPs) sind Mitglieder der  TGFβ-  Superfamilie [76] , [77]  . BMPs können die gezielte Differenzierung mesenchymaler Zellen zu  Osteoblasten  fördern, indem sie die DNA-Synthese  und Zellreplikation stimulieren  [78] . BMPs sind Hauptfaktoren bei der Induktion der Knochen- und Knorpelbildung in vivo und werden während der Gewebeentwicklung,  endochondralen Ossifikation  , Zellproliferation und Knorpelreparatur exprimiert. Daher sind BMPs für die embryonale Entwicklung sowie die Regeneration und Reparatur von Geweben unerlässlich [79] . Auf der Zellmembran befinden sich zwei BMP  -Rezeptorproteine ,  BMP-Rezeptor 1 (BMPR1) und  BMP-Rezeptor 2  (BMPR2)  [80] . BMPR2 war das erste Gen, bei dem entdeckt wurde, dass es mit der Pathogenese von PH assoziiert ist, und sein Funktionsverlust wurde allgemein als Beitrag zum Ausbruch von PH anerkannt [35] . Mutationen in BMPR2 wurden bei 70 % der Patienten mit heritabler PAH (HPAH) und bei 10–40 % der Patienten mit idiopathischer PAH (IPAH) identifiziert [81] . BMPR2 kann den Smad-Signalweg aktivieren, indem es an  BMP1  bindet und die Smad1/5/8-Phosphorylierung in PASMC fördert [82] , [83] . Phosphoryliertes Smad1/5/8 bindet an Smad4, um einen Transkriptionskomplex zu bilden, der in den Zellkern eindringt und die Transkription von Zielgenen reguliert, die die PASMC-Proliferation hemmen  [84]  ,  [85]  .  BMP4  kann auch den Smad 1/5/8-Weg über BMPR2 aktivieren  [86]  , während  BMP9  Lungenendothelzellen selektiv schützen und den BMPR2-Signalweg verstärken kann, um PH umzukehren  [87]  ,  [88]  . Jüngste Studien haben gezeigt, dass Baicalin den durch Monocrotalin (MCT) induzierten PH bei Ratten reduzieren kann, indem es die Expression von BMP4, BMP9 und BMPR2 und die Phosphorylierung von Smad1/5/8 fördert  [89]  . Insbesondere kann ein BMPR2-Mangel zunehmen Inflammatorische  Zellinfiltration in Lungengefäße und Dysregulation der BMPR2-Signalgebung sind eng mit Entzündungsreaktionen im Zusammenhang mit PH verbunden  [90]  ,  [91]  . Darüber hinaus wurde auch eine wichtige Verbindung zwischen BMPR2-Signalisierung und EndMT beschrieben  [44]  .Der Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI3K)/AKT-Signalweg ist maßgeblich an der vaskulären Remodellierung von PH beteiligt  [11]  ,  [92]  .  PI3K  kann entweder durch die Bindung löslicher Wachstumsfaktoren an den  Tyrosinkinaserezeptor  (RTK) oder durch Hochregulierung des G-Protein-gekoppelten Rezeptors aktiviert werden. Aktiviertes PI3K phosphoryliert Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphat (PIP2) auf der Zellmembran, um PIP3 zu bilden, das an die N-terminale  Pleckstrin-Homologiedomäne  von AKT bindet. Anschließend kann AKT weiterhin mehrere nachgeschaltete Proteine ​​regulieren und an einer Reihe von Zellaktivitäten teilnehmen, wie z. B. Zellproliferation, Wachstum, Differenzierung und  Apoptose   [93]  ,  [94] . Bei PASMCs kann die PI3K/AKT-Signalgebung das Fortschreiten des Zellzyklus fördern, indem sie  Cyclin D hochreguliert  und P27 herunterreguliert. Eine andere Studie zeigte, dass Baicalin die durch chronische Hypoxie induzierte  rechtsventrikuläre Hypertrophie  und die Verdickung der Lungenarterien bei Mäusen über einen vom A 2A -Rezeptor abhängigen PI3K/AKT-Signalweg abschwächte  [95]  .Hypoxie-induzierbarer Faktor 1 (HIF-1) ist ein essentieller Transkriptionsregulator, der in Säugetieren und Menschen weit verbreitet ist und die Signaltransduktion in Zellen während  Hypoxie   vermittelt [96]  . HIF-1 ist an der Entwicklung von hypoxischer pulmonaler Hypertonie (HPH) beteiligt, indem es Prozesse wie  HPV  , Lungengefäßumbau, Entzündung und Apoptose beeinflusst  [97]  . Baicalin kann die TGFβ-induzierte Proliferation und phänotypische Transformation von PASMCs hemmen, indem es die HIF-1α-Expression unterdrückt  [98]  . Darüber hinaus kann AKT die HIF-1α-  Proteinsynthese  aktivieren und die HIF-1α- Proteinexpression  und Transkriptionsaktivität verbessern  [99] . P27 ist als Inhibitor der Cyclin-abhängigen Kinase (CDK) ein negativer Regulator des Zellzyklus  [100]  . Eine erhöhte Expression von P27 kann durch Bindung an den Cyclin/CDK-Komplex zu einem  Zellzyklusstillstand führen  [101]  . Eine andere Studie zeigte, dass Baicalin die durch den Thrombozyten-Wachstumsfaktor (PDGF) induzierte Proliferation von PASMCs hemmen kann, indem es die PDGFRβ-ERK1/2-Signalkaskade blockiert, um die Aktivierung von CDK2 zu hemmen und die Akkumulation von p27 zu erhöhen  [102]  . In einem Hypoxie-induzierten PH-Modell reduzierte Baicalin die Produktion von HIF-1α, indem es den AKT-Signalweg modulierte, um den Abbau von p27 zu verhindern. Als Ergebnis verhinderten erhöhte p27-Spiegel eine durch chronische Hypoxie induzierte erhöhte  PAP und Lungengefäßumbau durch eine hemmende Wirkung auf die PASMC-Proliferation  [103]  .Der RhoA/Rho-assoziierte Kinase (ROCK)-Signalweg ist umfassend an der Regulation der Zellkontraktion, -migration und -proliferation beteiligt  [104]  . Eine abnormale Aktivierung dieses Signalwegs spielt eine Schlüsselrolle in der Pathogenese von PH. RhoA ist eine weit verbreitete  Serin-Threonin-Proteinkinase  , die direkt die Kontraktion der vaskulären  glatten Muskulatur  fördern , das Gleichgewicht der vom Endothel stammenden diastolischen und kontraktilen Faktoren verändern und Entzündungen und Gefäßumbau fördern kann  [105]  ,  [106]  . Darüber hinaus hat eine Vielzahl von Studien gezeigt, dass  ROCK  -Hemmer die übermäßige Kontraktion  glatter Gefäßmuskelzellen  reduzieren , lindern können endotheliale Dysfunktion  , reduzieren die Rekrutierung von Entzündungszellen und verbessern den vaskulären und kardialen Umbau  [107]  ,  [108]  ,  [109]  ,  [110]  . Unter den ROCK-Inhibitoren ist  Fasudil  gut charakterisiert und wurde in der präklinischen und klinischen Praxis eingesetzt  [104]  ,  [111]  . Unter Verwendung einer Kombination aus schrittweisem virtuellem Hochdurchsatz-Screening und quantitativer, auf Konformationsbeziehungen basierender Bewertung wurde festgestellt, dass Baicalein ein potenter ROCK-Inhibitor ist  [112]  ; daher hemmt Baicalein wahrscheinlich die PASMC-Proliferation über den RhoA/ROCK-Signalweg. Darüber hinaus haben mehrere Studien festgestellt, dass ROCK  -Kinase-Inhibitoren kann die Funktion von TGF-β1 teilweise umkehren  [107]  . Interessanterweise kann Baicalin die Expression von TGF-β1 im Lungengewebe signifikant reduzieren  [113]  ,  [114]  . (  Abb. 4  ).

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Abb. 4 . Die Wirkung von Baicalin und Baicalein auf PASMCs und beteiligte Signalwege. Baicalein hemmt die ET-1- und  ETAR-Expression  durch Unterdrückung des AKT/ERK1/2/GSK3β/β-Catenin-Signalwegs und erreicht so eine Hemmung der PASMC-Proliferation. Darüber hinaus könnte Baicalein die ET-1-induzierte Proliferation von PASMC hemmen, indem es PKCα-vermitteltes  TRPC1  hemmt , um die Ca 2+ -Spiegel zu senken und das  Fortschreiten des Zellzyklus  zu hemmen . Baicalin könnte die Proliferation von PASMCs hemmen, indem es den BMPR2-Signalweg stimuliert, die A2AR-Aktivität und den PI3K/AKT-Signalweg verstärkt. Sowohl Baicalin als auch Baicalein hemmten die Signalwege ERK1/2, P38MAPK und NF-κB. TRPC1: transiente  Rezeptorpotential-  Typ-I-Kanäle;  PKC : Proteinkinase C; ET-1: Endothelin-1; HIF-1: Hypoxie-induzierbarer Faktor 1; AhR:  Arylkohlenwasserstoffrezeptor  ; SDF-1: aus Stromazellen stammender Faktor 1; CXCR4:  CXC-Chemokinrezeptor  4;  PI3K  : Phosphatidylinositol-3-kinase; AKT:  Proteinkinase B  ; GSK3β: Glykogensynthasekinase-3β; ERK1/2: extrazelluläre signalregulierte Kinase 1/2; A 2AR: A2A-Rezeptor; NF-κB: Kernfaktor-κB; BMPR2:  BMP-Rezeptor 2  ; TGF-βR:  transformierender Wachstumsfaktor-beta-Rezeptor  .4.2 . Entzündungshemmende Wirkung Chronische Entzündung  ist einer der prominentesten Mechanismen, die PH induzieren  [115]  . Das Ungleichgewicht von Sauerstoffversorgung und -bedarf in der Lunge kann zu einer lokalen hypoxischen  Mikroumgebung  führen, die zur Sekretion einer großen Anzahl von Entzündungsfaktoren durch Fibroblasten führt, darunter Makrophagen  -Chemokine  , stimulierende Faktoren und  Adhäsionsproteine  . Diese Faktoren induzieren weiterhin die Infiltration verschiedener Entzündungszellen, wie  Monozyten  , Lymphozyten und dendritische Zellen, was zur Entwicklung einer Entzündung in kleinen Lungenarterien führt  [116]  . MCT-induzierte PH-Modelle sind eine weithin akzeptierte Klasse von Modellen zur Untersuchung von PH. Nach Umbau durch  P450   Monooxygenase  in der Leber schädigt  MCT  selektiv das pulmonalvaskuläre Endothel , was zu einer chronischen Entzündung im pulmonalen  Gefäßsystem  führt , was wiederum zu einem pulmonalen Gefäßumbau und einem erhöhten PAP führt [117] . Zahlreiche Studien haben gezeigt, dass in Tiermodellen von MCT-induzierter PH eine Infiltration durch mehrere Entzündungszellen und erhöhte Konzentrationen von Entzündungsfaktoren beobachtet werden [117] , [118] . Kernfaktor-κB (NF-κ ist ein entzündungsassoziierter Transkriptionsfaktor mit breiter biologischer Aktivität, der durch Entzündung und oxidativen Stress   [119] . Der NF-κB-Signalweg spielt eine wichtige Rolle beim Umbau der Lungengefäße  [82]  ,  [120]  . In einer Vielzahl von Studien konnte gezeigt werden, dass Baicalin die Expression von NF-κB,  Tumornekrosefaktor α  (TNF-α), Interleukin 6 (IL-6) und Interleukin 1β (IL-1β) signifikant hemmt [89]  .  [121]  ,  [122]  . Baicalin verringert den PAP, verringert die rechtsventrikuläre Hypertrophie und Verletzung und dämpft den Lungengefäßumbau, indem es die Entzündungsreaktion hemmt und den NF-κB-Signalweg herunterreguliert  [114] . Ebenso haben Studien gezeigt, dass Baicalein auch die Expression von entzündlichen Biomarkern wie TNF-α, IL-1β und IL-6 im Lungengewebe reduziert und in der Lage ist, die MCT-induzierte Aktivierung der Mitogen-aktivierten Proteinkinase zu hemmen (MAPK) und NF-κB-Signalwege, was wiederum den Gefäßumbau bei Ratten abschwächt  [123]  . Eine kürzlich durchgeführte Studie hat gezeigt, dass der  Entzündungsmediator  TNF-α die Entwicklung von PH weiter fördern kann, indem er die BMPR2-Expression in PASMCs reduziert  [124]  . Baicalin hemmte die MCT- oder TNF-α-induzierte Entzündung und Zellproliferation signifikant, indem es den TNF-α/BMPR2-Signalweg modulierte  [121]  .Der aktivierte  Peroxisom-Proliferator-aktivierte Rezeptor γ  (PPARγ) ist ein Liganden-aktivierter  Kernrezeptor  , der den Glukose- und Lipidstoffwechsel, die  Endothelfunktion  und die  Gefäßentzündung   reguliert [125] . Der Entzündungsmediator High Mobility Group Box 1 (HMGB1), der eine Entzündung induziert, kann unter verschiedenen pathologischen Bedingungen aus dem Zellkern freigesetzt werden und bindet anschließend an den  Rezeptor für fortgeschrittene Glykationsendprodukte  , RAGE [126] , [127] . Darüber hinaus sind phosphorylierte Proteinkinasen in der Lage, den NF-κB-Signalweg zu aktivieren, was letztendlich die Produktion von entzündlichen Zytokinen und Chemokinen induziert [128]  ,  [129]  . Eine Studie zur  akuten Lungenschädigung  zeigte, dass die Aktivierung des PPARγ-Signalwegs den HMGB1/RAGE-Signalweg durch Induktion der Hämoxygenase 1 (HO-1) hemmen kann  [130]  , und der HMGB1/RAGE-Entzündungssignalweg ist eng mit der Entwicklung von  Häm-Oxygenase 1  (HO-1) verbunden PH  [131]  ,  [132]  . Eine frühere Studie deutete darauf hin, dass Baicalin eine therapeutische Wirkung auf das Hypoxie-induzierte PH-Rattenmodell hatte, teilweise durch Aktivierung von PPARγ und Hemmung des HMGB1/RAGE-Entzündungssignalwegs  [113]  .In Endothelzellen kann aktiviertes AKT die Produktion von NO erleichtern, indem es die Phosphorylierung der  endothelialen Stickoxidsynthase  (eNOS) fördert und dadurch eine gefäßerweiternde Wirkung erzielt  [133]  . Baicalin verhinderte signifikant den MCT-induzierten Lungengefäßumbau und die  Gewebefibrose  ; dieser Schutzmechanismus kann über den AKT/eNOS-Signalweg vermittelt werden. Gleichzeitig könnte Baicalin die Entzündung der Lungengefäße hemmen, indem es die Expression und Phosphorylierung von ERK und NF-κB hemmt, wodurch der Umbau der Lungengefäße reduziert wird  [89]  ,  [122]  . Darüber hinaus schwächte Baicalein Vinorelbin-induzierte  vaskuläre Endothelzellen ab Schädigung bei Kaninchen durch Hemmung der Produktion intrazellulärer  reaktiver Sauerstoffspezies  (ROS), Inaktivierung des p38/NF-κB-Signalwegs und Verringerung der Produktion entzündungsfördernder Zytokine  [134]  .4.3 . Regulation der extrazellulären Matrix (ECM)Die ECM spielt eine wichtige Rolle bei der Aufrechterhaltung der strukturellen und funktionellen Integrität von Gefäßen, indem sie für mechanische Festigkeit, Elastizität und Kompressibilität sorgt. Abnormale Aggregation und Ablagerung von ECM-Komponenten wie Kollagen,  Elastin  und  Fibronektin  können interstitielle Veränderungen im Gefäßsystem verursachen, was zu einer Remodellierung der Lungengefäße führt  [135]  ,  [136]  ,  [137]  . Kollagensynthese  und -akkumulation spielen eine entscheidende Rolle bei der Bildung und Entwicklung von HPH  [138]  . Chronische Hypoxie kann die Synthese und Ablagerung von  Typ-I-Kollagen verursachen  , was zu einer Remodellierung der Lungengefäße führt. Eine  Disintegrin-  und  Metalloprotease  mit  Thrombospondin  -Typ-1-Motiven (ADAMTS-1) ist eine proteolytische Metalloproteinase mit einem Plättchenmotiv, die in die ECM sezerniert werden kann, wo sie an der Regulation von  ECM-Proteinen   beteiligt ist [139]  ,  [140] . Eine Studie zeigte, dass Baicalin bei Ratten mit hypoxischem PH eine schützende Wirkung ausübte. Der Mechanismus kann mit der Hemmung der Kollagen-I-Synthese und -Expression durch die Hochregulierung der ADAMTS-1-Expression zusammenhängen  [141]  . Darüber hinaus wurde gezeigt, dass Baicalein Bleomycin-induzierte Lungenfibrose bei Ratten verhindert, indem es die Typ-I-Kollagensynthese hemmt und die Anzahl der intrapulmonalen  Myofibroblasten   verringert [142]  . Andere Stu