Wie funktioniert Opsumit, Endothelinrezeptorantagonist, ERA

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Opsumit  (Macitentan), eine einmal täglich einzunehmende Therapie, die von  Actelion Pharmaceuticals  entwickelt und vermarktet wurde ,  ist zur Behandlung der Symptome und zur Verlangsamung des Fortschreitens der   pulmonalen arteriellen Hypertonie  (PAH) zugelassen.Opsumit wird als mögliche Behandlung für andere Arten von pulmonaler Hypertonie untersucht, darunter die  chronisch thromboembolische pulmonale Hypertonie  (CTEPH) und das  Eisenmenger-Syndrom   (auch bekannt als PAH bei angeborenen Herzfehlern). Wie Opsumit funktioniertBei PAH sind die Blutgefäße der Lunge (die Lungenarterien) stark verengt, was den Blutfluss durch die Lunge einschränkt. Dies führt unter anderem zu einem erhöhten Blutdruck und einem schlechteren Sauerstofftransport, was die körperliche Betätigung erschwert.Die Arterien verengen sich aufgrund der Kontraktion der glatten Muskulatur der Arterienwand, einem Prozess namens Vasokonstriktion, der auf Signalen von Proteinen basiert, die als Endothelinrezeptoren bezeichnet werden. Wenn die Endothelin-Typ-A-Rezeptoren durch Bindung mit dem Liganden  Endothelin-1  aktiviert werden , wird die Vasokonstriktion stimuliert. Bei PAH-Patienten können ungewöhnlich hohe Spiegel von Endothelin-1 und seinen Rezeptoren zu einer Überaktivierung des Signalwegs zur Vasokonstriktion führen. Opsumit ist ein  Endothelin-Rezeptor-Antagonist  . Es konkurriert mit Endothelin um die Bindung an die Endothelinrezeptoren, um   die Aktivierung der Rezeptoren  zu verhindern oder zu blockieren  . Als solches ist es so konzipiert, dass es die Signalgebung für eine Vasokonstriktion verringert und es den Muskeln der Arterienwände ermöglicht, sich zu entspannen.  Die Erweiterung der  Blutgefäße   – bekannt als Vasodilatation – kann ihren Widerstand gegen den Blutfluss verringern und den Blutdruck in der Lunge senken. Folglich ist der Sauerstofftransport systemweit besser und die Patienten haben eine größere körperliche Leistungsfähigkeit, einschließlich der Fähigkeit, längere Strecken zu gehen.  Opsumit in klinischen StudienDie wichtigste klinische Studie, die die Wirksamkeit und Sicherheit von Opsumit als potenzielle PAH-Therapie demonstrierte, war die Phase-3-SERAPHIN-Studie (  NCT00660179  ). Weltweit wurden 752 PAH-Patienten aufgenommen, die nach dem Zufallsprinzip einmal täglich entweder eine niedrige (3 mg) oder eine hohe Dosis (10 mg) Opsumit oder ein Placebo erhielten. Die Zeit bis zu einer bestätigten Morbidität (damit zusammenhängende Krankheit oder Komplikation) oder einem Todesfall, bis zu einem chirurgischen Eingriff oder einer signifikanten Verschlechterung der Symptome war die primäre Messgröße der Studie.   Die Ergebnisse wurden ursprünglich im  New England Journal of Medicine  veröffentlicht  und zeigten, dass Opsumit die Zeit bis zu einem Morbiditäts- oder Mortalitätsereignis signifikant verkürzte. Bei einer mittleren Behandlungsdauer von 115 Wochen erlitten 46,4 Prozent der Patienten, die das Placebo erhielten, ein solches primäres Ereignis, verglichen mit 38 Prozent und 31,4 Prozent der Patienten, die niedrige bzw. hohe Opsumit-Dosen erhielten.Weitere Ergebnisse, die in der Fachzeitschrift    Chest  veröffentlicht wurden, zeigten, dass mit Opsumit behandelte PAH-Patienten eine signifikant verbesserte gesundheitsbezogene Lebensqualität und eine langsamere Krankheitsprogression im Vergleich zu denjenigen aufwiesen, denen Placebo verabreicht wurde. Dies wurde anhand der  SF-36-Zusammenfassung der körperlichen Komponente und der Zusammenfassung der mentalen Komponente  gemessen , einem 36-Punkte-Fragebogen zur Bestimmung der körperlichen und emotionalen Lebensqualität des Patienten. In einer randomisierten und doppelblinden klinischen Phase-2-Studie (  NCT02021292  ) mit dem Namen MERIT-1 wurde Opsumit an 80 Patienten mit inoperabler CTEPH an 36 Standorten in Europa, Asien und Südamerika untersucht. Actelion gab  nach 16 Behandlungswochen positive Ergebnisse  bekannt , die zeigten, dass Patienten, die Opsumit erhielten, im Vergleich zu der mit Placebo behandelten Gruppe einen signifikant verringerten mittleren pulmonalen Gefäßwiderstand (ein Maß für die Anstrengung, die erforderlich ist, damit das Blut durch die Lunge fließen kann) aufwiesen.Die Verwendung von Opsumit verbesserte auch die Trainingskapazität signifikant, gemessen an der maximalen Distanz, die in sechs Minuten zurückgelegt wurde. Im Durchschnitt   verbesserte  sich diese Gehstrecke   nach 16 Wochen bei den behandelten Patienten um 35 Meter, verglichen mit einer Verbesserung um einen Meter bei den Patienten unter Placebo. Die Ergebnisse der 2016 abgeschlossenen Studie wurden in der Fachzeitschrift  Lancet Respiratory Medicine  veröffentlicht .Auf MERIT-1 folgte die MERIT-2-Studie (  NCT02060721  ), eine Phase-2-Studie zur Bewertung der Langzeitwirkungen von Opsumit bei 10 mg täglich bei Patienten mit inoperabler CTEPH. MERIT-2 findet hauptsächlich in Europa und Asien statt und wird voraussichtlich 2020 abgeschlossen.Opsumit wurde auch in einer klinischen Phase-3-Studie (  NCT01743001  ) namens MAESTRO als Therapie für das Eisenmenger-Syndrom untersucht. Diese Studie, an der 226 Patienten an 55 Standorten weltweit teilnahmen, zielte darauf ab, die Fähigkeit von Opsumit zu bewerten, die körperliche Leistungsfähigkeit der Patienten nach 16-wöchiger Behandlung im Vergleich zu einem Placebo zu verbessern. Es   verfehlte jedoch seinen primären Endpunkt  , nämlich einen signifikanten Unterschied zwischen der mit Opsumit und Placebo behandelten Gruppe bei der Änderung der Gehstrecke in sechs Minuten, wahrscheinlich aufgrund einer ungewöhnlich hohen mittleren Verbesserung von 19,7 Metern in der Placebo-Gruppe. Solch ein Placebo-Gruppenwechsel wird  normalerweise nicht in klinischen PAH-Studien beobachtet  . Bei den mit Opsumit behandelten Patienten wurde eine durchschnittliche Zunahme der Gehstrecke um 18,3 Meter verzeichnet. Andere klinische Studien  wurden entweder abgeschlossen oder laufen noch. Eine, eine klinische Phase-3-Studie (  NCT02932410  ) mit dem Namen TOMORROW, zielt darauf ab, die Sicherheit und Wirksamkeit von Opsumit bei Kindern mit PAH zu bewerten. Diese Studie rekrutiert derzeit bis zu 300 Patienten im Alter von 2 bis 17 Jahren an 86 Standorten weltweit – einschließlich der USA, Kanada und weiten Teilen Europas; Informationen sind verfügbar, indem Sie auf die Identifikationsnummer klicken.Andere InformationenDie  häufigsten Nebenwirkungen von Opsumit  sind Anämie, erkältungsähnliche Symptome, Bronchitis, Kopfschmerzen, Grippe und Harnwegsinfektionen.Die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA)  hat Opsumit   im Oktober 2013 als PAH-Therapie zugelassen. Kurz darauf folgte die  Marktzulassung durch die Europäische Kommission  im Dezember 2013.