Der Genschlüssel für eine übermäßige Zellproliferation bei PH, mögliche Behandl.

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"Der Genschlüssel für eine übermäßige Zellproliferation könnte ein potenzielles Ziel für tödliche pulmonale Hypertonie sein
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Bewertet von  Emily Henderson, B.Sc. 16. Dez. 2021Ein Gen, das bei einigen aggressiven Krebsarten überexprimiert wird, scheint auch der Schlüssel zu der übermäßigen Zellproliferation zu sein, die die Wände der Lungenarterien verdickt und letztendlich zum Versagen der rechten Herzkammer führt, berichten Wissenschaftler.Sie haben den ersten Beweis dafür, dass PBK oder PDZ-bindende Kinase sowohl in Tiermodellen als auch im Lungengewebe von Patienten mit progressiver und tödlicher pulmonaler Hypertonie hochreguliert wird, sagt Dr. David Fulton, Direktor des Vascular Biology Center am Medical College of Georgia.

Sie haben herausgefunden, dass PBK bei pulmonaler Hypertonie in der mittleren Schicht der Wände der Lungenarterien, der sogenannten Tunica media, "robust" hochreguliert ist, wo sich glatte Muskelzellen befinden und wo sie zusammen mit elastischem und Bindegewebe helfen, die Größe zu regulieren des Durchgangs für Blut ."Dr. Scott Barman, Lungengefäßbiologe, MCG Department of Pharmacology and Toxicology, Medical College of Georgia der Augusta University

Die Wissenschaftler haben auch herausgefunden, dass die von ihnen vorgenommenen Anpassungen der PBK-Expression die Proliferation dieser glatten Muskelzellen beeinflussen.Fulton und Barman sind jetzt Hauptforscher für einen Zuschuss in Höhe von 2,5 Millionen US-Dollar (1R01HL156646-01A1) vom National Heart, Lung and Blood Institute, der ihnen hilft, den Weg weiter zu erforschen, einschließlich der Auswirkungen von PBK-Inhibitoren, die bereits für einige dieser aggressiven Krebsarten untersucht werden .In ihren Ratten- und Mausmodellen der pulmonalen Hypertonie haben sie frühe Hinweise darauf, dass PBK-Inhibitoren die ungesunde Umgestaltung von Blutgefäßen reduzieren und die Herz- und Lungenfunktion verbessern. In einem sogenannten Umkehrmodell, das nachahmt, wie Medikamente beim Menschen verwendet würden, wenn die Tiermodelle Anzeichen der Krankheit zeigen, wird eine Behandlung durchgeführt und es geht ihnen besser, sagt Barman.Die neue Förderung ermöglicht es ihnen, mehr darüber zu erfahren, wie PBK die Proliferation glatter Muskelzellen in den Lungenarterien reguliert, einschließlich der Verwendung einer Ratte, bei der das PBK-Gen ausgeschaltet wurde.Sie verwenden zwei Haupt-PBK-Inhibitoren -; OTS514 und TOPK-32 -; mit unterschiedlichen Dosen, um zu sehen, ob beispielsweise höhere Dosen eine weitere Verringerung der Zellproliferation bedeuten, sagt Barman. Kleine Dosen, die in ihrer bisherigen Arbeit verwendet wurden, führten zu einer "Verbesserung".Es ist bekannt, dass PBK bei Krebsarten wie Blasen-, Lungen-, Leber- und Hirntumoren überexprimiert wird, wobei ihre hohe Expression im Allgemeinen mit einer schlechteren Prognose verbunden ist. Tatsächlich ist die schnelle Zellteilung und die daraus resultierende übermäßige Zellproduktion bei pulmonaler Hypertonie und Krebs ähnlich, sagen die Wissenschaftler."Wir suchten nach Genen, die an der Proliferation der glatten Muskulatur beteiligt sind und die auch bei Krebs vorkommen", sagt Fulton. "Das Problem ist die unkontrollierte Verbreitung, und wir suchen nach Zielen, die wir ausnutzen können, um sie zu verringern."Aktuelle Behandlungsmethoden wie Vasodilatatoren und Sauerstofftherapie behandeln die Symptome, stoppen jedoch nicht das Fortschreiten der Krankheit. Eine Lungentransplantation gilt als die einzige mögliche Heilung.„Menschen brauchen Hilfe und wir denken, dass dies einen Weg zum Helfen bietet. Deshalb mögen wir es“, sagt Fulton. "Wir denken, dass es ein gutes Ziel ist."Die MCG-Wissenschaftler sind die ersten, die PBK bei pulmonaler Hypertonie untersuchen. Fulton kategorisiert es als -; nicht der einzige -; Regulator der Zellproliferation, und wenn er ausgeschaltet ist, entwickeln sich die Tiere immer noch. Aber bei pulmonaler Hypertonie ist es ein früher Spieler.Bei einem Blick stromaufwärts von PBK fanden sie heraus, dass YAP1, ja assoziiertes Protein 1, von dem bekannt ist, dass es andere Gene aktiviert, die die Zellproliferation ermöglichen und diejenigen beruhigen, die Zelltod oder Apoptose verursachen (die übermäßige oder anderweitig ungesunde Zellen abtöten können) auch in . hochreguliert ist pulmonale Hypertonie, wo es die Aktivität von PBK in diesen glatten Muskelzellen innerhalb der Wände der Lungenarterien erhöht.Bei einem Blick stromabwärts haben sie festgestellt, dass PBK wiederum den Proteinregulator der Zytokinese 1 oder PRC1 hochreguliert. Zytokinese ist, wenn sich eine Zelle in zwei Zellen teilt und alles in allem ist das Endergebnis ein ungesunder Umbau der Lungenarterien und eine pulmonale Hypertonie.Ähnliche Beiträge

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"Wir glauben, dass YAP ein vorgeschalteter Treiber der Proliferation ist, der die PBK-Expression in den glatten Muskelzellen der Lunge aktiviert", sagt Fulton. Was die YAP-Aktivierung antreibt, ist unbekannt, aber die Wissenschaftler konzentrieren sich mehr auf das, was stromabwärts passiert. YAP wird in vielen verschiedenen Zelltypen exprimiert, aber seine einzigartige Fähigkeit, PBK zu aktivieren, macht PBK selbst zu einem guten, arzneimittelfähigen Ziel, bemerkt er.Wenn sie mit der fünfjährigen Laufzeit des neuen NHLBI-Stipendiums fertig sind, erwarten sie solide wissenschaftliche Beweise dafür, ob PBK das ihrer Meinung nach solide Ziel ist, sagt Barman. Die Tatsache, dass es bereits Inhibitoren gibt, sollte den Prozess von Studien am Menschen von dort aus beschleunigen, sagt er.Sie gehen davon aus, dass die PBK-Hemmung eine Zusatztherapie für Patienten wäre, die direkter auf einen klaren Aktionspunkt im Krankheitsprozess abzielt.Im Bereich Krebs beispielsweise haben koreanische und chinesische Forscher den ersten Labornachweis, dass OTS514 die abnormale Vermehrung von Krebszellen und das Wachstum von Krebsstammzellen stoppt und den natürlichen Zelltod oder die Apoptose in menschlichen Myelomzelllinien induziert, was zu einer signifikanten Verringerung der Tumorgröße. Wissenschaftler haben auch einige Laborbeweise dafür, dass TOPK-32 das Wachstum von Dickdarmkrebszellen reduzieren und das Absterben dieser Zellen erhöhen kann und bei dem aggressiven Hirntumor-Glioblastom von Nutzen sein könnte.Unser ganzes Blutvolumen -; der durchschnittliche Mensch hat etwa 10 Liter -; muss ständig durch die Milliarden von Luftsäcken in der Lunge gehen. Pulmonale Hypertonie ist durch einen ungesunden Umbau der Lungenarterien gekennzeichnet, die sauerstoffarmes Blut von der rechten Seite des Herzens in die Kapillaren der Lunge transportieren, wo Kohlendioxid entfernt und Sauerstoff aufgefüllt werden kann. Das Blut fließt dann in die linke Herzkammer, die große Pumpkammer des Herzens, die das nun sauerstoffreiche Blut wieder zurück in den Körper pumpt.Aber bei diesem Zustand schrumpft die Blutbahn, Lumen genannt. Der daraus resultierende erhöhte Widerstand in den Lungenarterien kann zu einer Vergrößerung und letztendlich zum Versagen der rechten Herzkammer führen, da sie ständig so hart gegen den Widerstand arbeiten muss, sagt Fulton.Wie bei den meisten Dingen im Körper ist ein gewisses Zellwachstum und -tod normal. "Wenn das Gleichgewicht verschoben wird, bekommen Sie Probleme", sagt Barman.Es werden auch andere Zelltypen an der Stelle rekrutiert, wie Immunzellen und Fibroblasten, die Kollagen absondern, um die Nachgiebigkeit des Gewebes zu unterstützen, aber die glatten Muskelzellen sind der Hauptschuldige, sagt Barman.Pulmonale Hypertonie ist eine seltene, fortschreitende Erkrankung, die am häufigsten bei Frauen zwischen 30 und 60 Jahren vorkommt. Die Ursache ist in etwa 25 % der Fälle unbekannt, die Genetik kann bei weiteren 15-20 % der Personen eine Rolle spielen. Pulmonale Hypertonie kann auch aus zahlreichen anderen Erkrankungen wie Sklerodermie und angeborenen Herzanomalien sowie einigen Medikamenten wie Methamphetamin und Kokain resultieren; Infektionen wie HIV und Bilharziose; und Leberzirrhose, nach der American Lung Association.Die MCG-Wissenschaftler hatten zuvor ein weiteres neuartiges Behandlungsziel für die Erkrankung identifiziert, Galectin-3, ein Gen und Protein, das auch bei pulmonaler Hypertonie stark exprimiert wird, insbesondere in der mittleren Schicht der Blutgefäßwand, wo sie nun eine hohe Expression von PBK gefunden haben. Sie haben in ähnlicher Weise festgestellt, dass das Auf- und Abdrehen der Galectin-3-Expression die Zellproliferation beeinflusst."Wir haben festgestellt, dass Galectin-3 auch bei pulmonaler Hypertonie wichtig ist, dass es auch ein arzneimittelfähiges Ziel ist, und wir haben einen neuen Zuschuss zu dem Mechanismus, durch den dies geschieht, ausstehend", sagt Fulton. Für diese Studien ist ihr Medikament ein neutralisierender Antikörper, ein Begriff, der durch die Regeneron-Behandlung des COVID-19-Virus alltäglich geworden ist.Quelle: Medical College of Georgia an der Augusta University "ohne Gewähr